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1.什么是原料药 Active Pharmaceutical Ingredient？

ICH Q7A的定义：

英文直译：活性药用成分，缩写：API

旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。

ICH Q7A的定义：

用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。

2、什么是中间体 Intermediate？

ICH Q7A的定义：

原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。

(注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。)

 

3、什么是原料药起始物料 API Starting Material？

ICH Q7A 定义：

是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。

那么，如何定义“重要结构片段”？

是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分（ ICH Q7A  US问与答）

它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。

 

4、API起始物料与GMP适用范围

5、工艺流程与起始物料选择

6、工艺流程与注册申报范围

7、为什么要关注原料药起始物料

A、ICH注册指南要求

1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施

定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。

但该文件没有规定如何选择起始物料。

2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施

对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。

 

B、欧盟药品注册法规要求

1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年10月

2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日

3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日

上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了起始物料应提交哪些内容。

4） EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考，2014年9月12日，欧洲药品管理局（ EMA ）针对ICH Q11发布了该反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。

5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQM（欧洲药典委员会）于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。

6）EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充分（合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至成品中的杂质），第3名，起始物料质量标准不合适（特别易携带至成品的有关物质和残留溶媒）

C、FDA CMC指南要求

1）美国第II类原料药DMF完整性评估，2016年2月，美国FDA发布的行业指南中，规定了起始物料应提供哪些资料（明确要求按照ICH Q11原则选择起始物料，并提供理由阐述）

2） FDA行业指南，已批准上市NDA/ANDA的年度报告，对起始物料的质量标准和分析方法相关的变更分类有规定。

 

D、WHO PQ注册要求

1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的选择和控制应提交的资料。

 

F、国内药政注册要求

1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相关要求。

2）CDE 审核缺陷：

S2.1是否为粗品精制制备原料药，

S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药，

S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的

2）CDE 审核缺陷：

2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺

2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准

 

8、如何选择起始物料？

CDE观点-受理技术要求

（2015年CDE培训PPT- 对“化学仿制药品受理技术要求”相关要点的解析 –李眉）

① 列出所有起始物料并提供生产商信息，包括起始物料生产商名称、联系方式和生产地点。

② 对起始物料选择的合理性进行讨论并提供相关支持性信息。

③ 提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，质量标准中除鉴别、含量等项目外，应特别关注对杂质的控制。

④ 提供起始物料的工艺流程图，明确工艺中使用的溶剂、试剂和催化剂。

⑤ 不同来源或采用不同工艺生产的起始物料可能有不同的杂质谱，如起始物料有多个来源或多种生产工艺，应分别提供相关的信息，并基于研究数据分析起始物料来源、工艺的不同对原料药质量的影响。

⑥ 原料药生产厂如需要对起始物料进行精制，精制工艺应包含在原料药的生产工艺描述中，并提供起始物料精制前后的质量标准。