不只是生殖蛋白！DPEP3作为CTA靶点在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展

二肽酶3（DPEP3）是DPEP家族中睾丸特异性高表达的GPI锚定蛋白，同时具备癌-睾丸抗原（CTA）属性，其睾丸限制性表达既赋予男性生育评估的高组织特异性，又使其成为低脱靶风险的肿瘤免疫治疗候选靶点。2026年《实用医学杂志》系统梳理了DPEP3作为CTA在精子发生和睾丸微环境中的作用，以及在少弱畸形精子症等不育疾病中的评估价值；TEX101-DPEP3复合物研究揭示了TEX101对DPEP3蛋白酶活性的调控；靶向DPEP3的ADC药物SC-003已完成I期临床；2024年研究发现DPEP3在PTSD和MDD共病患者中表达显著降低。这些进展表明DPEP3在生殖健康与肿瘤免疫治疗中具有重要转化价值，系统梳理其最新进展可为药物开发提供参考。

二肽酶-3（Dipeptidase 3，DPEP3）是膜结合二肽酶家族（DPEP）的一员，该家族包括多个成员，如Dipeptidase 1（DPEP1）、Dipeptidase 2（DPEP2）。同时，DPEP家族属于GPI锚定蛋白家族中的关键成员，它们通过糖基磷脂酰肌醇固定在细胞膜上，并负责水解二肽。一项研究揭示，DPEP1和DPEP3在细胞外区域的结构很相似，都有一个叫做TIM（β/α）8-结构（(或叫TIM-桶)，即由8个螺旋包围8个β-折叠组成的筒状结构，该结构被认为具有催化能力 ^[2-5]。

最新的研究中，科学家们揭示了DPEP3单独和与SC-003 Fab片段结合的新型原子结构，并且指出DPEP3在活性位点的关键位置与DPEP1和DPEP2不同：在第269位上，氨基酸组氨酸变成了酪氨酸，减少了对β锌的结合能力，可能会导致底物无法结合；在第359位上，天冬氨酸变成了天冬酰胺，使得水/羟基无法被活化，那么，DPEP3无法在体外降解多种二肽和生物底物。因此，与DPEP1和DPEP2不同，DPEP3可能需要一些辅助因子才能发挥作用，或者它可能一直是一种无活性的酶（图1） ^[2-5]。

图1. DPEP3的结构 ^[3]

DPEP3蛋白在人类、小鼠以及其它哺乳动物中高度保守，并且其mRNA仅在睾丸组织中表达。在睾丸组织中，一些研究提示DPEP3在睾丸功能和生殖系统的正常发育中可能发挥着重要作用。仅管DPEP3表达通常仅限于睾丸，但一些研究表明，其在部分肿瘤中存在异常表达。此外，DPEP家族主要负责水解二肽。例如，DPEP1和DPEP2可以将白三烯D4（LTD4）转化为白三烯E4（LTE4）的底物，从而减少或消除白三烯的活性；DPEP1和DPEP3具有裂解胱氨酰-双甘氨酸生成半胱氨酸和甘氨酸的能力。目前，关于DPEP家族的报道较少，其结构和更多生物学功能有待进一步发掘 ^[2-5]。

02

DPEP3相关的作用机制

DPEP家族是GPI锚定蛋白家族的重要成员之一，来自Scholar的研究数据表明，DPEP3在睾丸中具有特异性表达。这一发现引发了更多研究，研究者们尝试揭示DPEP3在精子生殖和生育可能发挥的调控作用。此外，研究人员还在探索DPEP3的表达在炎症反应中的潜在功能。

DPEP家族是GPI锚定蛋白家族的重要成员之一。研究数据表明，DPEP3能够与睾丸特异性表达蛋白磷脂肌醇锚定蛋白TEX101形成复合物，进而影响生殖过程。例如，一项关于精子发生机制的研究发现，DPEP3与TEX101结合形成复合物。在雄性小鼠中，缺乏TEX101导致精子失去迁移能力，从而引发不育。TEX101是一种在配子发生过程中表达的高度糖基化的磷脂肌醇锚定蛋白，对精子的生成和发育至关重要。这些发现提示DPEP3在雄性生殖中可能扮演着不可或缺的角色，为我们理解精子生成机制提供了重要线索。另一方面，报道显示，缺乏TEX101并不会影响与其相关的其他分子（如DPEP3和Adam3）在睾丸中的表达水平。这表明了DPEP家族成员在睾丸中的表达受到不同调控，可能具有独立的功能 ^[6-8]。

此外，DPEP家族作为一组重要的酶，在炎症过程中可能发挥作用。一项研究发现，蛋氨酸二肽（又称甲硫氨酸，Met-Met）可以通过肽转运体2（PepT2）运送到乳腺，并在那里被氨肽酶N（APN）部分水解为游离的Met-Met，揭示Met-Met在乳腺内的转运和代谢途径，提示Met-Met可能具有抗炎作用。此外，还提到了一些其他关键酶，如γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、二肽酶1（DPEP1）、二肽酶2（DPEP2）和DPEP3。尽管这些酶与Met-Met的作用没有直接关联，但它们在细胞代谢和蛋白质分解中发挥着重要作用，可能与Met-Met的代谢途径和生物效应相关，如图2 ^[9]。另有报道探讨了马尾鱼素结合物MCTR的生物合成途径，并发现了人类巨噬细胞中涉及的关键酶。其中，二肽酶（DPEP）被发现参与了化合物MCTR1到MCTR3的转化过程。这些发现有望为研究炎症性疾病提供新的治疗策略 ^[10]。

图2. 二肽酶可能参与到Met-Met的代谢途径 ^[10]

03

DPEP3和疾病相关研究

"Dipeptidase"是一种酶，专门用于水解二肽。目前，DPEP3的确切生物学功能仍在研究中，但有一些研究表明它可能在生育方面的影响。此外，近年的研究揭示DPEP3可能还与一些肿瘤的发展和进展有关，因此，DPEP3可能成为多种疾病治疗研究策略的潜在靶点之一。

一项COVID-19康复男性的精液蛋白质组学研究中，发现了一组与男性生殖功能相关的关键蛋白出现了紊乱，包括SEMG1、ODF2、CD59、PSAP、DPEP3、SPA17、ODF2、NRP1、RAB6B、RAB3A、MENT和IBP5。神经纤毛蛋白-1（Neuronilin-1，NRP1）在生殖中的作用是维持精原干细胞的分化和更新，NRP1的丧失或减少会导致未分化精原细胞数量增加，最终影响生育能力。研究揭示，COVID-19感染可能导致NRP1表达不足，进而影响精子参数；DPEP3的减少可能影响其与TEX101的相互作用，进而调节睾丸功能；鞘脂激活蛋白原（Prosaposin，PSAP）的降低水平可能暗示COVID-19对男性生殖器官的有害影响。这些下调的蛋白质暗示了生殖过程关键调节因子的失调和功能障碍 ^[11]。

1.DPEP3和卵巢癌研究

一项关于针对DPEP3的抗体药物偶联物（SC-003）的研究中显示，该药物在高级别浆膜性卵巢癌（HGSC）患者来源的异种移植模型中表现出强大的抗肿瘤活性。研究方法中提到，利用来源于患者的异种移植（PDX）模型是识别治疗靶点和测试药物有效性的重要工具。通过研究HGSC PDX模型中的肿瘤起始细胞（TICs），她们观察到二肽酶3（DPEP3）在对铂类敏感和耐药的HGSC PDX模型的TIC中富集，且在细胞膜上定位，可以通过流式细胞术和免疫组化检测到。相比之下，在大多数正常成人组织中，DPEP3的表达较低或不存在。因此，DPEP3具有作为抗体药物靶点的潜在优势 ^{[2, 12-13]}。

2.DPEP3和非小细胞肺癌研究

一项研究中，研究人员调查了一组叫做癌胚抗原（CTA）的蛋白质在NSCLC中的表达情况，并且分析了它们与免疫系统中各种细胞的关系。通过RNA测序验证了90个CTA中的八个CTA（DPEP3、EZHIP、MAGEA4、MAGEB2、MAGEC2、PAGE1、PRAME和TKTL1），进一步在NSCLC患者的癌组织中进行免疫组化分析。结果显示，大多数NSCLC患者体内都有一种或多种CTA的表达。CTA的表达与免疫细胞的分布有关。这些CTA的存在可能会影响免疫系统在肿瘤组织中的反应，但目前尚不清楚它们与患者的临床结果是否相关。总的来说，该研究有助于了解NSCLC的免疫反应机制，并为将CTA作为NSCLC免疫治疗的靶点提供了一些启示 ^[14]。

DPEP3也涉及到其他与生殖相关的研究，如精索静脉曲张。精索静脉曲张是一种男性不育的常见原因之一，但其与精液质量的关系尚不明确。一项研究发现，精索静脉曲张会影响精液代谢，但显微手术可以逆转这一情况。此外，研究人员还观察到显微手术后DPEP3水平上升，这为精索静脉曲张的早期诊断和治疗提供了新的线索 ^[15]。DPEP3还与类风湿性关节炎（RA）相关。RA严重影响患者的生活质量，研究发现RA患者的结肠细胞中的某些基因（例如DPEP3）可能会表达较低。这可能与RA患者肠道中的特定基因表达异常有关，这种异常可能与疾病的发展和症状的严重程度相关。这些结果表明了DPEP3在生殖和类风湿性关节炎研究中的潜在作用 ^[16]。

04

DPEP3的临床药物前景

DPEP3药物开发仍处早期阶段。在肿瘤治疗方面，靶向DPEP3的ADC药物SC-003由人源化抗DPEP3单抗与PBD偶联，用于高级别浆液性卵巢癌，I期试验纳入74例铂耐药患者，ORR仅约4%，提示单药疗效有限，未来需探索联合策略或改进ADC设计。在男性生育评估方面，精浆TEX101水平可有效区分不育与生育正常者，DPEP3作为TEX101复合物伙伴可作为不育诊断补充标志物。2026年综述提出DPEP3的睾丸限制性表达使其具备低脱靶、高安全性特征，可作为CAR-T细胞治疗潜在靶点。DPEP家族在巨噬细胞炎症调节中的新发现也为自身免疫疾病研究提供了新思路。总体而言，DPEP3在肿瘤免疫治疗、生育评估和炎症疾病中的多维度潜力已被验证，未来有望在精准医学中发挥重要作用。

结语

DPEP3作为兼具CTA属性的睾丸特异性蛋白，在男性生殖调控与肿瘤免疫治疗中承担双重角色。2026年系统综述首次整合了其在精子发生、睾丸微环境稳态维持和不育诊断中的价值，以及在多种恶性肿瘤中作为ADC和CAR-T治疗靶点的潜力。尽管SC-003的I期临床结果（ORR 4%）提示单药疗效有限，但DPEP3的睾丸限制性表达赋予其低脱靶、高安全性的靶点优势。未来需在联合治疗策略、新型ADC设计和细胞治疗平台等方面进一步探索，以推动DPEP3从基础研究向临床转化，为男性生殖疾病精准诊疗及恶性肿瘤靶向免疫治疗提供新方向。

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Recombinant Human Dipeptidase 3(DPEP3), partial (Active) Code: CSB-MP007125HU

Recombinant Macaca fascicularis Dipeptidase 3(DPEP3) (Active) Code: CSB-MP007125MOV

● DPEP3抗体

DPEP3 Recombinant Monoclonal Antibody Code: CSB-RA007125MA1HU

参考文献：