第97期靶点速递：GPNMB连登Cell+Nat Cancer，10个新靶点抢先看

应用：治疗白血病、黑色素瘤、结直肠癌等多种恶性肿瘤的潜在靶点       

来源：AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy.Cell,2026 Jun 25

文献内容

2026年6月25日，宾夕法尼亚大学Carl June教授团队在《Cell》发表了一篇研究。该研究开发了由AI驱动的CAR-T细胞靶点发现方法，通过整合单细胞RNA测序数据并利用大语言模型（LLM）优先筛选，发现了新靶点GPNMB。实验证实，靶向GPNMB的CAR-T细胞在白血病、黑色素瘤和结直肠癌等多种小鼠模型中表现出显著抗肿瘤活性，能有效清除肿瘤细胞并延长生存期。该AI框架具有模块化和通用性，可扩展至其他癌症类型，为CAR-T疗法的靶点识别提供了系统化的数据驱动新策略。（图源：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.002[1]）

应用：治疗线粒体蛋白质稳态缺陷相关疾病（包括神经退行性疾病）的潜在靶点

来源：Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects.NatMetab,2026Aug

近期在《自然-代谢》发表的一项研究发现，关键蛋白HTRA2与CLPB协同维持线粒体复合体I的蛋白质稳态，防止其功能障碍导致组织氧气过量积聚。当HTRA2缺陷时，小鼠出现严重神经退行性病变。研究人员将环境氧气从21%降至11%后，突变小鼠寿命从约20天延长至近60天，运动功能显著改善，大脑纹状体炎症明显减轻。团队还在开发小分子药物HypoxyStat，通过增强血红蛋白与氧气的亲和力模拟低氧效果，为治疗线粒体蛋白质稳态缺陷相关疾病提供新策略。（图源：https://doi.org/10.1038/s42255-026-01566-0[2]）

应用：治疗肝癌的潜在靶点

来源：Targeting cholesterol esterification sensitizes liver cancer to CD8+ T cell attack by impairing metabolic and redox resilience.Immunity ,2026 Jul 14

复旦大学附属华山医院王正昕团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、王广川团队近期在《Immunity》发表了一篇研究，揭示了胆固醇酯化酶SOAT1是肝癌免疫逃逸与复发的关键代谢开关。研究发现，SOAT1通过将游离胆固醇酯化储存于脂滴中维持肿瘤细胞氧化还原韧性，其高表达与肝癌复发及免疫治疗耐药密切相关。抑制SOAT1可导致内质网胆固醇堆积、SREBP通路下调及脂质活性氧升高，从而显著增强肝癌对CD8⁺T细胞、抗PD-1及CAR-T治疗的敏感性。该策略在肥胖和免疫抑制等难治场景中同样有效，为肝癌精准治疗提供了新靶点。(图源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.002[3]）

应用：治疗MSS型结直肠癌的潜在靶点

来源：TMEM184A-mediated autophagy in MHC-I degradation promotes tumor immune evasion.Autophagy,2026 Jun 30

广州中医药大学第一附属医院麻闻慧团队联合南方医科大学南方医院近期在《Autophagy》发表了一篇研究，揭示了TMEM184A介导的选择性自噬在MSS型结直肠癌免疫逃逸中的关键机制。研究发现，TMEM184A作为新型自噬受体，特异性结合GABARAPL2并靶向递送MHC-I分子至自噬-溶酶体途径降解，导致肿瘤细胞表面抗原呈递能力下降，从而逃避免疫清除。基于该机制，自噬抑制剂氯喹可阻断MHC-I降解、恢复肿瘤免疫原性，与PD-1抗体联用产生显著协同抑瘤效果。该研究为缺乏有效免疫治疗手段的MSS型结直肠癌患者提供了具备快速转化潜力的新策略。（图源：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2695316[4]）

应用：治疗结直肠癌肝转移的潜在靶点

来源：Lineage plasticity driven by GATA6 loss fuels colorectal cancer metastasis.Cell Stem Cell,2026 Aug 6

文献内容

美国康奈尔大学Norihiro Goto团队近期在《Cell Stem Cell》发表了一篇研究，揭示了GATA6缺失驱动结直肠癌肝转移的关键机制。研究通过建立促转移性CRC类器官库，发现GATA6缺失通过重塑H3K27ac标记的增强子网络，协同激活不依赖SOX17的胎儿样程序及经HNF4A下调介导的基底样/鳞状样程序，驱动多谱系可塑性，从而特异性增强肝转移能力。该发现阐明了CRC肝转移的核心分子机制，为靶向高转移性癌细胞提供了潜在治疗策略。（图源：https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.05.013[5]）

应用：治疗肝癌的潜在靶点

来源：MOV10 Suppresses circRNA Biogenesis by Disrupting Reverse Complementary Matches Structure to Drive Hepatocarcinogenesis.Oncogene,2026 Aug

中南大学湘雅药学院朱曲波团队在Oncogene杂志发表了一篇研究，揭示了RNA解旋酶MOV10通过破坏RCMs抑制circRNA生成并促进肝癌进展的新机制。该研究通过对肝癌队列中70个RNA解旋酶的系统分析，筛选出MOV10作为与circRNA整体水平负相关最显著、且对肝癌预后影响最突出的候选分子。研究发现MOV10在肝癌组织中显著高表达，其高表达与患者生存期缩短独立相关；机制上，MOV10通过解旋酶活性直接结合RCMs中的特定基序，解开RCM双链结构，阻断反向剪接，抑制circRNA产生，导致含丰富RCMs侧翼序列的抑癌circRNA下调，进而解除对促癌miRNA的分子海绵效应，抑制下游抑癌蛋白表达，构成MOV10-circRNA-miRNA-抑癌基因的促癌信号轴，促进肝癌细胞增殖、迁移和体内肿瘤生长。该研究为肝癌中circRNA广泛下调提供了全新机制解释，有望为肝癌治疗带来新策略。（图源：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03869-8[6]）

应用：治疗腺泡状软组织肉瘤、转移性肾细胞癌及胶质母细胞瘤的潜在靶点来源：GPNMB-directed CAR T cell therapy against MiT/TFE-family fusion-driven solid tumors.Nat Cancer, 2026 Aug

文献内容

多个研究团队近期在《Nature Cancer》和《Nature》发表了一项关于GPNMB靶向CAR-T治疗实体瘤的研究。研究发现，GPNMB在MiT/TFE家族融合驱动的腺泡状软组织肉瘤、转移性肾细胞癌及胶质母细胞瘤中高表达且均一稳定。基于该靶点开发的GCAR1在患者来源模型中展现显著抗肿瘤活性，首例临床试验显示疾病稳定达3个月且耐受性良好。在胶质母细胞瘤中，GPNMB CAR-T通过同时靶向肿瘤细胞和免疫抑制性髓系细胞实现长期疾病控制，为实体瘤CAR-T治疗开辟了新路径。（图源：10.1038/s43018-026-01194-3[7]）

应用：结直肠癌治疗的潜在靶点

来源：Genome-Wide In Vivo RNAi Screening Identifies HOXD4 as a Tumor Metastasis Suppressor in Colorectal Cancer.Adv Sci (Weinh),2026 Jun 26

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中山大学肿瘤防治中心刘然义团队近期在《Advanced Science》发表了一篇研究，通过全基因组体内shRNA筛选鉴定出HOXD4是结直肠癌转移抑制因子。研究发现，HOXD4通过直接结合FOXQ1启动子并抑制其转录，从而阻遏上皮-间质转化（EMT）进程。临床样本分析显示，HOXD4在结直肠癌组织中显著低表达，其表达降低与肿瘤侵袭、淋巴结转移及不良预后密切相关。该研究建立了筛选肿瘤转移抑制因子的有效平台，揭示了HOXD4→FOXQ1→EMT新调控轴，为转移性结直肠癌的精准治疗提供了新靶点。（图源：

10.1002/advs.202520829[8]）

应用：治疗PROTAC耐药相关肿瘤的潜在靶点

来源：GID4-Recruiting PROTACs for BRD4 Degradation Overcome Resistance Driven by CRBN and VHL Deficiency.J Med Chem,2026 Jul 23

温州医科大学与海军军医大学研究团队近期在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一篇研究，开发了基于GID4 E3连接酶的PROTAC降解剂。研究以PFI-7为配体，通过结构简化与连接子优化，筛选出化合物a11，其在VHL天然缺失的786-O细胞中DC50达0.21 μM，展现出显著的BRD4降解活性。机制研究证实a11通过形成BRD4-a11-GID4三元复合物发挥降解作用，且在CRBN基因敲除的耐药模型中仍保持稳健活性。该研究为克服CRBN/VHL缺失导致的PROTAC耐药提供了新策略。（图源：10.1021/acs.jmedchem.6c00367[9]）

应用：治疗实体瘤免疫治疗耐药的潜在靶点

来源：Extracellular ATP–P2RY2 signaling drives intratumoral prostaglandin E2 accumulation and adaptive resistance to immunotherapy in solid tumors.Immunity, 2026 Jul 14

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德国癌症研究中心孙崇团队近期在《Immunity》发表了一篇研究，揭示了胞外ATP-P2RY2信号驱动实体瘤免疫治疗耐药的机制。研究发现，肿瘤微环境中异常积聚的胞外ATP通过P2RY2受体上调COX-1/2表达，驱动PGE₂大量生成，形成免疫抑制反馈回路；免疫治疗本身会进一步提高eATP水平，放大该抑制通路，导致适应性耐药。阻断P2RY2可显著降低肿瘤内PGE₂水平，增强CD8⁺T细胞浸润，与PD-1抑制剂或CAR-T联合可显著克服耐药性。该研究为克服免疫治疗耐药提供了上游干预新策略。（图源：10.1016/j.immuni.2026.06.006[10]）