铁死亡：一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡方式

铁的催化作用： 细胞内的游离铁，特别是二价铁离子（Fe²⁺），是启动脂质过氧化的关键催化剂。通过芬顿反应（Fenton Reaction），Fe²⁺与细胞内的过氧化氢（H₂O₂）等活性氧（ROS）反应，生成高活性的羟基自由基（·OH）。

脂质过氧化启动与传播： 高活性的自由基会攻击细胞膜上PUFA磷脂的亚甲基桥，夺取氢原子，形成脂质自由基（L·）。该自由基迅速与氧气反应，生成脂质过氧自由基（LOO·），后者又能从其他PUFA分子上夺取氢，形成脂质氢过氧化物（LOOH）和新的脂质自由基，从而引发链式反应，导致脂质过氧化物在细胞膜上大量积累。

膜完整性破坏： 当脂质过氧化物积累到毒性阈值时，会严重破坏细胞膜的物理化学性质和流动性。这会导致离子通道（如Piezo1）功能异常，引发钙离子（Ca²⁺）内流和钾离子（K⁺）外流，破坏离子稳态。最终，细胞因渗透压失衡而肿胀，细胞膜破裂，内容物释放，导致细胞死亡。

GPX4-GSH 系统（核心防线）： 这是最主要的抗铁死亡通路。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是该通路的核心酶，它利用还原型谷胱甘肽（GSH）作为电子供体，将有毒的脂质氢过氧化物（LOOH）特异性地还原为无毒的脂质醇（LOH），从而有效终止脂质过氧化的链式反应。细胞通过细胞膜上的system xc⁻转运体（由SLC7A11和SLC3A2亚基构成）从胞外摄取胱氨酸，用于合成GSH，维持该系统的正常运转。

FSP1-CoQ10 系统（平行防线）： 这是一个独立于GPX4的平行防御系统。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）定位于细胞质膜，它作为一种氧化还原酶，利用NAD(P)H将辅酶Q10（CoQ10）还原为泛醇（CoQH₂）。还原态的CoQH₂是一种亲脂性的自由基捕获抗氧化剂，能够直接与脂质过氧自由基（LOO·）反应，中止链式反应的传播。

其他防御机制：

• DHODH 通路：在线粒体内，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）同样可以将CoQ10还原为CoQH₂，在线粒体膜上发挥抗铁死亡作用。

• GCH1-BH4 通路：GTP环化水解酶1（GCH1）催化合成的四氢生物蝶呤（BH4）也是一种有效的内源性抗氧化剂，能够抑制脂质过氧化。

• 脂质重塑：细胞可以通过调节膜脂质的组成来改变对铁死亡的敏感性。例如，增加不易被氧化的单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例，或减少易被氧化的PUFA的比例，都能增强细胞的抗性。