肠道菌群如何改写代谢命运？从免疫重编程到药物新靶点

肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和动脉粥样硬化，通常被认为与能量过剩、胰岛素抵抗和脂质代谢异常有关。但越来越多的证据表明，这些疾病还共享一个重要病理基础：由免疫细胞参与的慢性低度炎症。

近期，以色列魏茨曼科学研究院Eran Elinav团队在《Cell Metabolism》发表综述，系统梳理了肠道微生物、免疫细胞与宿主代谢之间的相互作用。文章强调，理解菌群与代谢疾病的关系，不能只关注“肠道中有哪些菌”，更需要追踪微生物产生了哪些分子、这些分子作用于哪些免疫细胞，以及最终如何影响脂肪组织、肝脏和血管。

免疫细胞：菌群信号与代谢疾病之间的“转换器”

肠道微生物主要通过两类信号影响宿主：一类是短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、三甲胺和咪唑丙酸等代谢物；另一类是脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等微生物结构成分。

这些信号既可作用于肠道上皮及局部免疫细胞，也可进入循环，到达脂肪组织、肝脏和血管。免疫细胞感知这些分子后，会发生代谢重编程、表观遗传改变及炎症通路调整，从而将微生物信号转化为全身代谢效应。

图1｜肠道菌群通过免疫细胞影响心代谢疾病。

从保护性代谢物到促炎信号

短链脂肪酸是研究最深入的一类菌群代谢物。乙酸、丙酸和丁酸主要由肠道菌群发酵膳食纤维和抗性淀粉产生。它们不仅为结肠上皮细胞供能，还可通过GPR41、GPR43和GPR109A等受体维持肠屏障、促进调节性T细胞分化，并调节巨噬细胞的炎症状态。其中，丁酸还可抑制组蛋白去乙酰化酶，重塑免疫细胞的基因表达。

胆汁酸则构成了肝脏、肠道菌群和免疫系统之间的重要信号网络。初级胆汁酸进入肠道后，可被细菌转化为次级胆汁酸，并通过FXR和TGR5调节NF-κB、NLRP3炎症小体以及Treg/Th17细胞平衡。

色氨酸经菌群代谢后可生成多种吲哚衍生物。这些分子通过芳香烃受体AhR促进IL-22产生、增强肠道屏障，并可促进GLP-1分泌。进入肝脏后，部分吲哚还可调节AMPK、mTOR和脂质生成通路，从而减轻脂肪沉积与炎症。

但菌群信号并不总是有益。高脂、高糖饮食可能损害肠屏障，使脂多糖（LPS）进入循环，并通过TLR4激活NF-κB及炎症小体。膳食胆碱和左旋肉碱可被菌群转化为三甲胺，随后在肝脏生成TMAO；实验研究显示，TMAO可促进巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。咪唑丙酸则可激活mTORC1、抑制AMPK和胰岛素信号，并可能削弱二甲双胍的作用。

图2｜代表性微生物代谢物调节心代谢疾病的作用通路。

同一条轴，影响多种代谢疾病

在肥胖和2型糖尿病中，菌群失衡可削弱肠屏障、降低GLP-1分泌，并增强脂肪组织炎症；部分吲哚代谢物和Akkermansia muciniphila等细菌，则可能改善屏障功能和糖代谢。

在MASLD中，短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚类代谢物可抑制肝脏炎症及脂质沉积，而LPS转位则会激活肝巨噬细胞和肝星状细胞，推动炎症及纤维化。

在动脉粥样硬化中，TMAO、咪唑丙酸及部分尿毒素可促进血管壁炎症，而丙酸、丁酸和部分吲哚类代谢物则可能发挥保护作用。由此可见，菌群对代谢健康的影响，是多条保护性和致病性通路共同作用的结果。

从机制研究走向小分子干预

随着微生物—免疫—代谢轴中的关键分子逐渐被识别，研究重点也开始从“改变菌群组成”转向“靶向明确的分子通路”。

相比粪菌移植或活菌制剂，代谢物和后生元具有成分明确、剂量可控、作用机制相对清晰等优势。小分子研发可从多个方向切入：补充或模拟保护性微生物代谢物，抑制有害代谢物的微生物合成，或靶向其宿主受体及下游通路。例如，TMA–TMAO、咪唑丙酸–I1R/mTOR、胆汁酸–FXR/TGR5以及吲哚–AhR等通路，都提供了潜在的药物开发入口。

不过，这些分子的效应通常具有剂量、组织和疾病状态依赖性。因此，候选药物开发仍需进一步明确靶细胞、有效暴露范围以及长期安全性。

小结：

这篇综述的核心，并不是将某种细菌简单定义为“有益菌”或“有害菌”，而是提出了一条更加完整的作用链：饮食和宿主环境改变菌群功能，菌群代谢物重塑免疫细胞状态，免疫反应进一步决定组织炎症和代谢结局。

未来，微生物组研究需要从菌群相关性分析，进一步走向“代谢物—受体—免疫细胞—疾病表型”的因果机制解析。对于小分子药物研发而言，真正具有转化价值的也许并不是某一种菌，而是菌群背后那些可定义、可验证、可干预的分子通路。

微生物—免疫—代谢轴中的代表性小分子

围绕微生物—免疫—代谢轴，小分子研究主要包括两条路径：一是直接补充或模拟具有保护作用的微生物代谢物；二是抑制有害代谢物生成，或靶向其宿主受体和下游信号通路。文中涉及的代表性分子及研究方向如下：

说明：表格信息由ChatGPT整理

此外，文中还提到 5-氨基水杨酸、H₂S生成抑制剂、SGLT2抑制剂 等药理工具，分别用于干预肠道炎症与屏障损伤、恢复GLP-1分泌，以及调节胆汁酸代谢。

这些分子涵盖GPR43、GPR35、FXR、TGR5、AhR、NOD2、I1R以及AMPK、mTOR和NLRP3等关键靶点，可用于开展免疫细胞代谢重编程、肠屏障功能、脂肪组织炎症、肝脏脂质沉积及血管炎症等相关研究。

参考文献：Shapiro et al., The interplay between the microbiome and immune cells in metabolic homeostasis and disease, Cell Metabolism (2026), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.004