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发布人：艾伟拓（上海）医药科技有限公司
发布日期:2026/5/14 13:04:37
一、传统伊立替康的制剂痛点：内酯环易水解与保护需求
盐酸伊立替康是一种常用的抗肿瘤药物，但其传统注射液存在显著的稳定性缺陷。分子中的内酯环是药效活性所必需的结构，然而在pH>6的环境中，内酯环会快速水解，转化为药理活性低、毒性更高的羧酸盐形式。更棘手的是，在生理条件（pH 7.4）下，血清蛋白优先与羧酸盐结合，导致平衡进一步向“低效高毒”方向偏移——最终有效内酯型占比仅约10%。
图1 伊立替康脂质体示意图
为保护内酯环，脂质体技术被引入。伊立替康脂质体将药物包裹于内水相，维持偏酸性环境（pH约6）；而脂质体外水相需保持在近中性（pH约7.25）以保证磷脂双分子层的长期稳定性。这对外水相缓冲剂提出了特殊要求：既要稳定外水相pH，又不易穿过脂质膜进入内水相——后者若发生，将破坏内水相的酸性条件，导致药物失活。传统磷酸盐或碳酸盐缓冲液因易跨膜扩散，无法满足这一需求。 二、HEPES缓冲体系的核心特性：膜不可渗透性与多重优势 HEPES（4-羟乙基哌qin乙磺酸）是一种两性离子缓冲剂，分子中同时含有磺酸基（－SO₃H）和叔胺氮。其突出特点包括： 第一，不易穿过生物膜。 这一性质使其能够稳定停留在脂质体外水相，而不渗入内水相，为维持内外水相pH梯度提供了结构基础。 第二，pKa随温度变化极小。 缓冲液的pH值在储存期间漂移很少，有利于制剂的长期稳定性。 第三，不与其他离子发生络合反应。 HEPES既不会络合其他离子影响其功能，也不会被其他离子干扰缓冲能力，保证了体系中各组分的独立作用。 第四，细胞毒性低。 已成功用于腺病毒载体疫苗（如克威莎®）及核酸脂质纳米颗粒等生物制剂，安全性得到验证。 三、HEPES在伊立替康脂质体中的功能实现：维持pH梯度与药物活性 基于上述特性，HEPES成为伊立替康脂质体外水相缓冲体系的理想选择。在易安达®（盐酸伊立替康脂质体注射液）处方中（表1），HEPES以17 mM浓度、pH 7.2的条件使用，与氯化钠共同调节渗透压。 表1 伊立替康脂质体处方信息 HEPES的应用解决了两个核心问题： 1.稳定外水相pH于近中性范围，有效保护了脂质体脂膜（DSPC、胆固醇、DSPE-MPEG2000）的长期物理化学稳定性，避免脂质体聚集或药物渗漏； 2.凭借其不易穿透脂质膜的特性，外水相的弱碱性环境不会干扰内水相的酸性pH（约6），从而保障了内水相中伊立替康以内酯型（有效形式）稳定存在。EMA审评报告也将“选择能够保持最佳pH范围的适当缓冲液”列为该制剂开发的四大重点之一，足见其重要性。 图2 HEPES溶液中平衡转化关系 四、HEPES使用中的工艺考量：避光要求与浓度控制 尽管HEPES性能优良，实际应用中仍需注意以下两点： 1. 避光操作与储存。 HEPES分子中的哌qin基团对光敏感，暴露于光线中可能产生过氧化氢（H₂O₂），对活性药物或细胞产生毒性。因此，含HEPES的脂质体制备及储存过程应尽量避光。 2. 浓度范围控制。 HEPES在生化及制药领域的常用浓度为10–25 mM。浓度低于10 mM时缓冲能力不足，无法有效稳定pH；浓度高于25 mM时则可能对部分细胞或生物活性物质产生毒害作用。伊立替康脂质体选择17 mM正是基于这一考量。 五、结语 伊立替康脂质体的案例表明，在复杂注射剂处方中，缓冲体系的选择与活性药物同等重要。HEPES凭借其膜不可渗透性、温度稳定性及低细胞毒性等优势，成为实现内外水相pH梯度设计的关键辅料，值得制剂开发者关注。 参考资料： 1.onivyde-epar-public-assessment-report_en，Procedure No.EMEA/H/C/004125/0000 2. 吴刚、周玉洁、魏悦蕾等，两种主动载药的伊立替康脂质体释药行为的对比考察。中国医院药学杂志，2018年８月第38卷第16期 3.艾伟拓，学术推广专题资料，伊立替康脂质体深度分析
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