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发布人：爱必信（上海）生物科技有限公司
发布日期:2026/2/24 13:49:11
食管癌鳞状细胞癌（ESCC）临床治疗长期受困于 “化疗耐药” 与 “预后差” 两大难题，5 年生存率仅 20% 左右。而铜死亡（cuproptosis）作为 2022 年被证实的新型程序性细胞死亡方式，虽为癌症治疗打开新窗口，却始终面临 “代谢如何调控铜死亡耐药” 的研究盲区。近日，中山大学肿瘤防治中心团队在《Cell Discovery》发表重磅研究，首次揭示 “乳酸 - NUDT21-FDX1 - 铜死亡轴” 的核心调控机制 —— 其中 Absin 的Copper Microplate Assay Kit（货号：abs580140） 为关键实验验证提供了精准检测支持，助力研究结论登上顶刊！
文献标题：NUDT21 lactylation reprograms alternative polyadenylation to promote cuproptosis resistance
发表期刊：Cell Discovery（IF=12.5）
DOI：https://doi.org/10.1038/s41421-025-00804-1
核心试剂：铜离子检测试剂盒（abs580140）
研究团队以 “ESCC 患者乳酸代谢异常与铜死亡耐药” 为核心，设计了 “临床发现→细胞验证→分子机制→体内外治疗” 的四步研究框架，精准破解三大关键问题：
1. 第一步：临床观察 —— 乳酸代谢酶高表达 = ESCC 预后差？
团队先分析 TCGA-ESCC 临床样本，发现LDHA（乳酸生成关键酶）高表达患者，不仅 FDX1（铜死亡核心基因）表达低，且远端多聚腺苷酸位点（dPAS）使用率显著升高 —— 这提示 “乳酸代谢” 可能与 “mRNA 选择性多聚腺苷酸化（APA）”“铜死亡” 存在关联。
2. 第二步：细胞验证 —— L-乳酸真的能调控 APA？
为验证猜想，团队用 L-乳酸（肿瘤中主要乳酸形式）处理 ESCC 细胞（KYSE30、TE-1），通过 PAS-seq 检测发现：
L-乳酸处理后，70.6% 的 APA 事件为 3'UTR 延长（KYSE30 细胞），68.1% 为 3'UTR 延长（TE-1 细胞），其中 FDX1 的 3'UTR 延长最显著（图 1b-d，原文 APA 热图与重叠基因分析）；
关键对比：D-乳酸（另一乳酸异构体）完全无此效果，证明 L-乳酸的调控作用具有 “立体特异性”。
3. 第三步：分子锁定 —— 谁在 “操控” FDX1 的 APA？
通过乳酸化蛋白组筛选，团队发现 NUDT21（APA 核心复合物 CFIm 的关键亚基）是关键：
NUDT21 的 K23 位点会被乳酸修饰（“乳酸化”），且由 AARS1（写入酶）催化、HDAC2（擦除酶）反向调控；
乳酸化后的 NUDT21 像装了 “磁吸”，能更强结合 CPSF6，促进 CFIm 复合物组装，最终 “拉长长” FDX1 的 3'UTR。
4. 第四步：治疗验证 —— 靶向这个轴能破耐药吗？
体内外实验同步验证：
细胞层面：敲低 NUDT21 或抑制其 K23 乳酸化，ESCC 细胞对铜离子载体 elesclomol 的敏感性提升 3 倍；
动物层面：临床获批的 LDHA 抑制剂 stiripentol，与 elesclomol 联合使用，可使 ESCC 移植瘤体积缩小 65%。
整个研究形成 “临床现象→细胞机制→分子靶点→治疗方案” 的完整闭环，而 Absin 铜检测试剂盒在 “排除干扰因素” 环节起到了不可替代的作用。
突破 1：L-乳酸是 APA 重编程的 “专属开关”
关键结论：仅 L-乳酸（而非 D-乳酸）能诱导 ESCC 细胞全球 3'UTR 延长，且优先靶向 FDX1 等铜死亡相关基因；
实验证据：PAS-seq 显示，L-乳酸处理后 KYSE30 细胞中 24/34 个 APA 事件为 3'UTR 延长，TE-1 细胞中 32/47 个为延长（图 1b，原文散点图：红色点 = 3'UTR 延长基因，绿色 = 缩短，L-乳酸组红色点显著增多）；
通俗解读：“APA 就像给 mRNA‘剪尾巴’，L-乳酸会把 FDX1 的‘尾巴’剪得更长，导致 FDX1 蛋白‘减产’—— 这就像给铜死亡通路装了‘刹车’”。
突破 2：NUDT21 K23 乳酸化是 “刹车总控”
关键结论：NUDT21 的 K23 位点乳酸化，是调控 FDX1 APA 的唯一关键修饰；
实验证据：NUDT21 K23R 突变（无法乳酸化）后，L-乳酸再也不能延长 FDX1 的 3'UTR，且 FDX1 蛋白水平恢复正常（图 3g-j，原文突变体验证实验）；
通俗解读：“K23 位点就像 NUDT21 的‘启动键’，乳酸化后才能激活它与 CPSF6 的‘绑定能力’，进而拉动 FDX1 的‘尾巴’—— 突变后‘启动键’失灵，刹车自然就松了”。
突破 3：乳酸-NUDT21-FDX1 轴是铜死亡耐药 “元凶”
关键结论：该轴通过下调 FDX1，抑制 Cu²⁺向毒性更强的 Cu⁺转化，最终让 ESCC 细胞 “不怕” 铜离子治疗；
实验证据：敲低 NUDT21 后，elesclomol 对 ESCC 移植瘤的抑瘤率从 30% 提升至 65%，且 FDX1 敲低后这种敏感性又会消失（图 5h-g，原文裸鼠实验与 Rescue 实验）；
核心验证：Absin 铜检测试剂盒在此环节发挥关键作用 —— 检测发现，NUDT21 敲低 / 突变后，肿瘤组织铜含量无显著变化（补充图 S9g，原文铜含量定量图），直接排除 “铜积累变化” 的干扰，证明耐药调控完全依赖 FDX1 通路。
突破 4：临床药物联合方案 “高效低毒”
关键结论：LDHA 抑制剂 stiripentol（临床用于癫痫治疗）+ 铜离子载体 elesclomol，协同阻断该调控轴；
实验证据：联合治疗组的 ESCC 移植瘤重量仅为对照组的 1/3，且小鼠体重无明显下降（图 6h-i，原文联合治疗实验：蓝色曲线 = 联合组，肿瘤体积增长最慢）；
临床意义：该方案用 “已获批药物” 组合，大大缩短转化周期，为 ESCC 治疗提供新的 “老药新用” 思路。
在验证 “NUDT21 调控铜死亡的机制” 时，研究团队面临一个关键问题：ESCC 细胞的铜死亡敏感性变化，是因为 FDX1 功能改变，还是因为细胞内铜含量本身变了？ 若不能排除 “铜含量变化” 的干扰，整个机制结论将缺乏说服力 —— 而 Absin 的 Copper Microplate Assay Kit（货号：abs580140）完美解决了这一 “实验盲区”。
1. 产品应用场景：精准定量肿瘤组织铜含量
实验需求：检测 NUDT21 敲低组、NUDT21 K23R 突变组、对照组 ESCC 移植瘤的铜含量，验证 “铜含量是否影响耐药”；
检测流程：取 50mg 肿瘤组织→匀浆处理→加试剂盒试剂→605nm 波长测吸光度→对比标准曲线定量；
原文对应图：补充图 S9g（原文铜含量检测结果图：三组铜浓度无显著差异，P>0.05）。
2. 产品核心价值：排除干扰，锁定真实机制
解决的实验难题：传统铜检测方法（如原子吸收法）需大量样本（>200mg）、操作繁琐，而 Absin 试剂盒仅需 50mg 微量样本，且 2 小时内出结果，适配 “移植瘤样本少、检测周期紧” 的需求；
对研究的贡献：正是因为 Absin 试剂盒证明 “各组铜含量无差异”，才排除了 “铜积累变化” 的干扰，让团队确定 “FDX1 通路” 是 NUDT21 调控铜死亡的唯一途径 —— 这一关键数据直接支撑了研究的核心结论，成为顶刊接收的重要验证依据。
3. 产品优势匹配科研需求
Absin 始终以 “高品质试剂 + 专业技术支持”，助力科研人员突破实验瓶颈。未来，Absin 还将推出更多 “细胞死亡研究专用试剂盒”，陪你一起解锁更多顶刊成果！
Absin产品线：
爆款产品：十大试剂盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、生化检测、残留检测、多因子检测)；细胞培养(类器官试剂盒+基质胶，胎牛血清+培养添加剂+细胞因子)、分化试剂盒；分子(mRNA合成服务+提取试剂盒)；化合物大包装；辅助试剂、耗材/仪器、定制服务(抗体/多肽/蛋白/标记/检测)...
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