N-硝胺实现安全C-N键转化，彻底规避重氮盐爆炸风险 | 乐研试剂

图1 芳香胺C-N键直接脱氨官能化

传统重氮盐工艺因高爆炸风险、多步操作和底物限制，长期困扰制药行业。新方法通过硝酸介导的N₂O消除途径，形成芳基阳离子等效活性物种，实现C-N键向C-X（卤素/杂原子）和C-C键的高效转化。（图2）

关键优势：

✅ 安全性提升：无需处理高活性芳基重氮盐，实验全程无爆炸风险

✅ 效率飞跃：对多氮杂环体系收率达50-83%，传统方法几乎无产出

✅ 操作简化：一锅法完成脱氨-官能化，无需分离中间体

图2 芳香胺作为芳基供体的直接前体，并实现原位快速多样化合成

薛小松团队通过DFT计算证实N-硝胺中间体通过N₂O挤出形成芳基阳离子，关键的N₂O挤出步骤能垒仅为7.3kcal/mol。而传统重氮盐的分解往往能垒极低或近乎无垒，是一种“一触即发”的、几乎无法控制的解离过程。而本反应的7.3kcal/mol能垒，就像一个“安全阀”，确保反应是受控的、有速率限制的，而不是瞬间崩溃。这直接证明了该过程是一个“相对平缓的‘受控’过程”。

杂环兼容：适用于吡啶、嘧啶、吲哚等所有药用相关杂环胺取代基耐受：兼容-CF₃、-CN、-酯基、-卤素等复杂官能团位置无差别：邻位、间位、对位氨基均可高效转化（图3）

图3 底物范围

该方法成功实现C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O键构建，并通过过渡金属催化形成C(sp²)-C(sp²)和C(sp²)-C(sp³)键。（图4）

图4  C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O键构建

对普鲁卡因、法西地尔等12种临床药物进行脱氨氯代修饰，收率提升3-5倍。例如，抗炎药依托考昔通过三步一锅法合成，总收率达28%。

公斤级放大实验显示，产物119收率达90%，具备工业化潜力。

实现复杂药物分子的精准修饰，如抗炎药Etoricoxib的后期功能化改造，可显著缩短研发周期。（图5）

图5 药物后期修饰及公斤级规模化生产

为传统重氮盐工艺提供更安全、高效的替代方案，降低制药企业安全风险。

推动精细化工领域向绿色合成转型，助力“双碳”目标实现。

为创新药开发提供新工具，缩短药物分子从实验室到市场的周期。

这项研究的意义不仅在于提供了一种 “更安全、更通用” 的脱氨官能化方法，更在于重新激活了芳香胺这一 “廉价易得” 的原料 —— 未来，制药企业或许能直接用芳香胺库快速合成药物候选分子，化工生产也能避免重氮盐的安全隐患，为合成化学向 “绿色、高效、安全” 转型提供了新范式。

Tu,G.,Xiao,K.,Chen,X.et al. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

张夏衡，国科大杭州高等研究院特聘研究员

2009年本科毕业于四川大学化学学院。2009-2015博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从糖化学家俞飚院士，博士期间主要从事复杂糖缀天然产物的全合成研究。2015-2020于美国普林斯顿大学从事博士后研究，师从2021年诺贝尔化学奖得主David MacMillan教授。2021年初入职复旦大学化学系任博士生导师，课题组长。2021年受聘于国科大杭州高等研究院，研究方向主要集中在可见光催化，自由基化学，过渡金属催化等有机化学前沿领域。已在相关领域发表多篇学术论文，包括Nature （2篇），Nature communications（1篇）， J. Am. Chem. Soc.（3篇）等。

薛小松, 国家优青，中科院百人，博士生导师

2013年博士毕业于南开大学，师从程津培院士，并于同年留校任教。2018年入选“南开大学百名青年学术带头人”计划。2017年9月-2020年8月，加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者，师从Ken Houk院士。2021年8月加入中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室，并于同年获得国家优青和中科院率先行动“百人计划”支持。

乐研一直在关注张夏衡和薛小松老师的工作，在今年3月推广过张夏衡老师的文章（Nat.chem.:光催化仿生1,2-氨基迁移新突破），并且与薛小松老师有长期的产学研合作。

乐研——薛小松产学研合作相关产品

1、产品编号： 2295172 ；CAS：3048437-43-7

2、产品编号： 2295170；CAS：3048437-47-1