AcSDKP衍生物的设计与合成

关键词：AcSDKP，AcSDKP衍生物，AcSDKP设计与合成

AcSDKP是一种难得的先导化合物，它不仅增殖抑制活性显著，而且是内源性活性小肽，没有毒副作用。

Acetyl—Ser—Asp—Lys—Pro(AcSDKP)是人体胸腺素B氨基端的四肽段，具有极高的保护造血干细胞免受放射、化学品、热及光辐射损伤的活性。但阻碍其顺利通过临床实验的主要原因是在体内分解太快，药效作用时间短。

AcSDKP通过调节炎症、抑制纤维化和凋亡、促进血管生成等多种作用，在组织修复过程中发挥重要的保护作用，是潜在的糖尿病肾纤维化治疗靶点。

基本信息

中文名称：AcSDKP衍生物

英文名称：AcSDKP

公司编号：GT-M3286

CAS号：//

序列：Ac-SDKP-OH

分子式：C20H33O9N5

分子量：487.5

AcSDKP衍生物  Ms图

只要对其结构进行合理改造，在保留或提高原有活性的同时，增强其对抗酶降解性能，提高生物利用度将有希望发展成为一种新型造血干细胞保护药物，用于化学或辐射损伤的防护，或者作为癌症治疗的辅助药物应用于临床。

通过对AcSDKP进行有效的结构改造和构效关系研究表明，以其它同性氨基酸替换原极性氨基酸，如以Glu替代Asp以及Arg替代Lys则活性减小。分别将ser侧链羟基、Lys侧链氨基施行保护，而得到的四肽类似物几乎没有活性，说明原序列中极性氨基酸的侧链基团非常重要，特别是Ser，而SDK是保持活性的最小序列。

AcSDKP衍生物  HPLC图

考虑到AcSDKP的分子较小，采用不同大小和极性的N一末端保护基进行修饰，C一端Pro和N一端Ac对化合物活性影响不大。而且，所有上述类似物均不具有细胞毒性，因此可作为临床yào wù的后选化合物值得进一步研究。

以AcSDKP为先导物，进行结构修饰与改造，达到保持活性、对抗酶降解、提高生物利用度的目的，为寻找新型造血干细胞保护剂，用于化学或辐射损伤的预防提供实验依据。

基于医学科学及药物化学研究的深入发展，近几十年发现了许多新的多肽化合物，它们在抑制肿瘤、抗感染、抗病毒、神经调节、免疫调节、内分泌调控等方面显现了较好的活性，为开发治疗各种疾病的新型药物提供了大量先导化合物。

由于自然存在肽的结构在体内容易受到各种蛋白酶的作用而分解失活，见图，因此只有非常有限的天然多肽能直接作为药物使用。

合成化学研究对于多肽药物的发展做出贡献。不少经过化学修饰或改造的多肽，改善了生物利用度和代谢稳定性更利于用作药物治疗。例如近十年，先后上市的肽类药物Sandostatin(octreotide，奥曲肽)、Inte—grilin(eptifibatide，依替非巴肽)、Goserelin(戈舍瑞林)、B—Casomorphin(酪啡肽)等就是内源性小肽改构的成功代表。多肽结构改造策略因先导化合物的来源不同而异，基本方式见图。