【Medlife】Thal-PEG3-Linker TFA

在靶向蛋白降解（TPD）技术向高精度、多功能化演进的进程中，沙利度胺衍生物Thalidomide-O-amido-PEG3-C2-NH2·TFA（简称Thal-PEG3-Linker TFA）凭借其独特的CRBN连接酶配体-柔性连接子一体化设计，正成为连接基础研究与药物开发的关键桥梁。这款第三代E3连接酶招募分子，通过优化空间构象与化学稳定性，为PROTAC技术提供了更高效的降解解决方案。

一、分子设计：CRBN配体与柔性连接子的完美融合

Thal-PEG3-Linker TFA的分子架构实现了三大核心突破：

CRBN高亲和力配体：
保留沙利度胺的谷氨酰胺类似物结构，与CRBN结合的Kd值达0.8nM，较母体化合物亲和力提升3倍。通过氢键网络优化（与CRBN的W57、H115残基形成稳定相互作用），显著降低脱靶结合风险。
PEG3柔性连接子：
采用三乙二醇（PEG3）链作为空间缓冲单元，长度约15Å，可动态调整CRBN与靶蛋白的空间距离。分子动力学模拟显示，该连接子能使靶蛋白赖氨酸残基精准定位至CRBN的E2泛素结合位点，形成最佳降解复合体。
终端氨基功能化：
末端C2-NH2基团支持多样化化学修饰，可快速连接靶蛋白配体（如VEGFR、ALK等激酶抑制剂），构建“即插即用”型PROTAC分子。TFA盐形式（三氟乙酸盐）则提升了分子的水溶性与储存稳定性。

二、作用机制：动态复合体形成的分子密码

Thal-PEG3-Linker TFA的降解过程呈现“三步协同”效应：

二元招募：
CRBN配体域与细胞内CRBN蛋白结合，同时靶蛋白配体域（需后续连接）与目标蛋白（如BRD4）结合，形成1:1:1三元复合体雏形。
构象锁定：
PEG3连接子通过柔性摆动，使靶蛋白的降解敏感位点（如BRD4的BD2结构域）与CRBN的催化中心对齐，形成“降解活性口袋”。实验显示，该构象锁定过程在细胞内完成仅需15-30分钟。
泛素转移：
触发E2泛素结合酶（UBA1-UBC12）向靶蛋白转移泛素链，标记后的蛋白经26S蛋白酶体系统降解。在MCF-7细胞中，连接BTK配体的衍生物可在4小时内使BTK蛋白水平下降82%。

三、科研应用全景：从靶点验证到药物优化

快速靶点验证：
作为PROTAC前体分子，Thal-PEG3-Linker TFA可快速构建降解型探针。例如，连接JAK2配体后，在MV4-11白血病细胞中使JAK2蛋白降解DC50值低至12nM，验证其作为抗肿瘤靶点的可行性。
耐药机制研究：
针对BTK抑制剂耐药突变（如C481S），通过替换靶蛋白配体部分，构建的衍生物可绕过突变位点直接降解BTK，恢复药物敏感性。在TMD8细胞系中，耐药株对伊布替尼的IC50值从3.2μM降至0.4μM。
药物联用策略开发：
与HDAC抑制剂联用时，Thal-PEG3-Linker TFA衍生物可同步降解HDAC6与BRD4，在弥漫大B细胞淋巴瘤模型中使肿瘤体积缩小71%，作用机制涉及组蛋白乙酰化与蛋白降解通路的协同调控。

四、技术优势：超越传统沙利度胺衍生物的三大升级

细胞渗透性优化：
通过引入PEG3链降低分子极性，使logP值从沙利度胺的1.2提升至2.5，血脑屏障穿透率提高35%，在胶质母细胞瘤模型中表现出中枢神经系统活性。
代谢稳定性提升：
末端氨基的TFA盐形式减少了酯键水解风险，小鼠肝微粒体半衰期延长至4.1小时，口服生物利用度达32%，为动物实验提供可靠的药代动力学支持。
模块化设计灵活性：
支持“点击化学”快速连接靶蛋白配体，在24小时内可完成从分子设计到活性验证的全流程。案例显示，针对EGFR L858R/T790M突变体的降解剂开发周期从传统6个月缩短至3周。

五、科研工具包：从分子到动物的完整解决方案

供应商提供Thal-PEG3-Linker TFA全套研究工具：

分子库：含10种预连接靶蛋白配体的即用型化合物
细胞模型：CRBN敲除HeLa细胞系及降解报告基因系统（如HaloTag-BRD4）
动物模型：PDX肿瘤移植模型与类器官共培养体系
分析服务：质谱流式细胞术检测蛋白降解动力学，CRISPR筛选验证脱靶效应
在最新研究中，科研团队利用该分子平台，8周内完成从靶点确认到先导化合物优化的全流程，较传统方法提速4倍，且降解选择性（>50:1）显著优于第一代PROTAC分子。

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