心邀（深圳）生物科技有限公司

无菌药品在使用前的无菌保证，是药品管理法规的要求。因此，必须有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的验证和监测，以确保在无菌药品生产，质控，运输和储存，乃至产品有效期的整个生命周期过程中，产品不受微生物的污染，确保病人用药安全。

目前各个国家的药政法规，都有提供容器完整性CCI的测试方法，但是没有提供具体细节，指导如何合理的选择方法，及评价一个无菌药品包装系统( Container Closure System-CCS)的完整性。

测试方法简介和选择依据

根据USP通则<1207>，将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括：高压泄漏检测法，激光顶空分析，氦气泄漏测试，质子流法，压力衰减法，真空衰减法，和Corona电极放电法。概率性检测方法包括：气泡发射法，色水法，和微生物挑战法。

每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一，用质量源于设计的理念，在药品设计到生产的整个生命周期内，基于不同阶段药品有不同的应用目的，选择合适的CCIT方法。

在选择CCIT方法的时候，必须充分理解内包装的材料特点，制作工艺参数，和操作中的控制方法。此外，对于容器密封性的可接受标准，在不同的产品发展阶段也会有所不同。

在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候，需要考虑以下因素：

方法的既定用途，即，用于包装系统的开发和确认，还是商业生产阶段的过程控制或验证，还是稳定性测试；

包装系统开发前的认知，即，是首次开发该产品和包装系统，还是改进一个新产品的包装系统；

包装系统的形式，即，小玻璃瓶，注射器，药品和医疗器械的复合制剂，还是静脉点滴用袋子；

包装系统的材料，是延展性材料，玻璃，还是高分子聚合物

药品的类别，即，液体制剂，冻干粉制剂，小分子产品，还是大分子产品，水相制剂，溶剂制剂，还是油相制剂，产品导电性如何，产品黏度，顶空气体的组成，常压，还是真空包装，或是过压包装；

测试时间长短的考量；

要求的方法灵敏度；

样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式

用于专属研究的样本量；

样本制备的考量，以及样本制备带来的潜在风险，比如需要移除标签，或需要排空小瓶，或需要清洁小瓶。

 

 

方法及优缺点

1）高压泄漏检测法

这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试，要求容器内灌装的液体有一定的电导率，在待检品上外加高压电，泄漏点的存在导致样品电阻的下降，从而导致电流的突跃，当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值（通过/失败判定的灵敏度）。

该方法的优点：

-       不需要破坏样本

-       可以做到100%的在线测试

-       高速的测试

-       不需要测试前的样品制备

-       其准确性独立于员工的操作技能

-       在常压下测试

 

该方法的缺点：

-       只有通过/失败两种结果，没有定量的结果

-       药品本身的电导应该大于包装材料的电导

-       有可能破坏到产品（比如引起蛋白质的降解）

-       制剂液体必须不是易燃液体

-       测试过程会产生臭氧

-       对于特定的包装系统，需要指定的固定装置

-       电极必须离泄漏点在一定的距离内

-       药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近

-       产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确

-       不适用于冻干粉制剂产品

2）激光顶空分析

这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性，原理是发射的激光穿透容器顶空，容器顶空的水汽和氧对激光有吸收，激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比，因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。

该方法的优点：

-       不需要破坏样本

-       可以做到定量测试

-       可以做到100%的在线测试

-       高速率的测试

 

该方法的缺点：

-       包装容器必须是透明的

-       需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境

-       需要顶空部位有一定的空气体积供于检测

-       在探测小尺寸的泄漏上，会延长测试的时间

-    变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号

 

3）真空衰减法

这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，压力增大说明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括：抽真空、保压和测试。

该方法的优点：

-       不需要破坏样本

-       可以做到100%的在线测试

-       高速率的测试和产出

-       测试不会影响生产进度

-       有ASTM方法可供参考（ASTM-American Society for Testing and Materials）

-       可适用于液体和冻干粉的制剂

-       可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏

该方法的缺点：

-       仪器昂贵，每种包装系统需要特定的仪器腔体

-       产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏

-       真空腔体的准备至关重要（湿度会影响测试结果）

结论

随着修订版USP<1207>的执行，对于包装容器密封性测试（CCIT）会有更多深入的调查，生产无菌制剂的企业需要符合不断发展的法规期望。对于CCIT的测试方法和可接受标准，目前行业给予企业一定的灵活性。正如上述讨论，每个方法都有其优缺点和适用性，市面上的测试仪器也有其各自的优缺点，因此，制药企业有责任根据产品自身的特点和产品的不同发展阶段，采用风险评估的方法，选取并验证合适的检漏测试方法，并建立泄漏的可接受标准。

心邀生物针对不同的药包材进行不同密封性检测方法，主要检测和确认密闭容器的完整性；检测整个包装或容器的密封完整性，其检测过程及方法皆是遵循2008年起美国FDA发布的CCIT指导性文件、2009ASTM F2338-09指南（真空衰减法被美国FDA认可）等。

此外，我们制定了创新化的服务模式，针对不同药包材制定了对应的密封性检测流程，不仅保证药品与包装材料安全性评价的准确性，同时有效缩短了项目周期，保证药物申报审批的及时性。