重组人胰岛素：百年降糖革命与未来挑战
一、发展历程
1921 年，加拿大科学家班廷从狗的胰腺中提取出胰岛素，让糖尿病从 “绝症” 变为可控制的慢性病。但早期动物源胰岛素（如猪、牛胰岛素）存在免疫反应和供应受限的致命缺陷。1982 年，美国礼来公司利用重组 DNA 技术，将人胰岛素基因导入大肠杆菌，生产出全球首个重组人胰岛素 Humulin，标志着生物制药时代的开端，该胰岛素通过微生物 “细胞工厂” 精准合成，结构与人体天然胰岛素完全一致，解决了免疫原性和供应问题。
二、生产流程
（一）基因构建
将人胰岛素基因（含 A、B 链编码序列）克隆到质粒载体中，导入大肠杆菌或酵母细胞（如 CHO 细胞），并通过密码子优化和高效启动子（如 T7 启动子），使胰岛素表达量提升 50% 以上。
（二）发酵培养
- 微生物发酵：大肠杆菌在高密度发酵罐中，通过精准控制温度、pH、溶氧和营养供给，每升培养液可生产数克胰岛素。
- 哺乳动物细胞培养：CHO 细胞采用无血清培养基，配合在线代谢监测系统，实现工业化悬浮培养。
（三）纯化工艺
通过离子交换层析、分子筛层析、反相层析等多步层析进行纯化，质控严苛，内毒素控制≤0.1EU/mg（国家标准≤10EU/mg），纯度≥99%（HPLC 检测）。
（四）制剂创新
- 采用锌离子稳定技术，加入微量锌离子形成六聚体，延长作用时间（如中效胰岛素 NPH）。
- 开发预填充笔式注射器，无需冷藏即可室温稳定 28 天，颠覆传统 “冷链依赖” 模式。
三、多维应用
（一）糖尿病治疗
- 1 型糖尿病：需终身注射胰岛素，采用 “基础 + 餐时” 方案，基础胰岛素（如重组人胰岛素 NPH）提供 24 小时持续降糖作用，餐时胰岛素（如重组人胰岛素短效制剂）控制餐后血糖峰值。
- 2 型糖尿病：当口服药失效或出现并发症时，需启动胰岛素强化治疗，约 40% 的 2 型患者最终需依赖胰岛素。
（二）科研领域
- 用于细胞培养，在干细胞、肿瘤细胞等培养体系中，是调节葡萄糖摄取和代谢的关键因子。
- 用于信号通路研究，通过激活胰岛素受体（IR）-PI3K-AKT 通路，解析肥胖、代谢综合征等疾病的发病机制。
四、行业现状
（一）对比动物源胰岛素的优势
（二）技术迭代
- 第一代：重组人胰岛素（如甘舒霖、诺和灵），解决免疫原性问题。
- 第二代：胰岛素类似物（如门冬胰岛素、德谷胰岛素），通过氨基酸修饰实现 “超速效” 或 “超长效”。
- 第三代：智能胰岛素，包括闭环胰岛素泵和口服 / 吸入制剂（如口服胰岛素胶囊，已进入 III 期临床）。
五、未来挑战
（一）技术瓶颈
- 非注射给药，提高胰岛素在胃肠道或肺部的吸收效率（目前口服生物利用度仅 1-2%）。
- 通过基因检测（如胰岛素受体基因多态性），为患者定制个体化剂型。
（二）产业生态
- 生物类似药竞争激烈，全球已有超 50 款重组人胰岛素类似物上市。
- 冷链物流优化，胰岛素需全程 2-8℃运输，在热带地区约 30% 药物因冷链断裂失效，新型温控包装技术成为研发热点。
六、结语
重组人胰岛素的百年进化史是人类对抗糖尿病的缩影，它不仅是一款药物，更是生物制药产业的 “启蒙者”，开创了标准化流程，为后续生物药研发奠定基础。未来，随着基因治疗和人工胰腺技术的成熟，糖尿病或许终将被攻克，其历史地位不可替代。
