PD-1 PD-L1信号通路在不同来源的MSCs中的免疫调节作用

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新、多向分化、免疫调节功能的干细胞，能够从骨髓、脂肪、 脐血等组织中分离得到。程序性死亡分子 1（PD-1）/ 程序性死亡分子 1 配体（PD-L1）信号通路在免疫反应的负 性调控和维持外周免疫耐受中发挥着重要作用。近年来，PD-1/PD-L1 信号通路在 MSCs 中的作用逐渐受到重视。
 

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是 非造血基质起源的罕见细胞，位于骨髓（bone marrow， BM）和多种其他组织中，能够分化成中胚层来源的细胞， 如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等。这使得MSCs 在 细胞移植和再生医学的发展上具有巨大潜能。
 

程序性死亡分子1（programmed death 1，PD-1）也称 为CD279，可 在 CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤T细胞、 B 细胞和活化的单核细胞上诱导表达，PD-1 表达由T 细胞 受体（T cell receptor，TCR）或 B细胞受体信号诱导，并可 通过肿瘤坏死因子（TNF）刺激增加 [4-5]。而PD-1 的配体 之一——程序性死亡分子1 配体（PD-1 ligand，PD-L1）， 表达于B 细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、MSCs 和培养的骨髓来源的肥大细胞，是共刺激分子B7 家族的新成 员，又名CD274、B7H1。在多数情况下，PD-1/PD-L1信号 通路作为抑制性的第二信号存在，抑制TCR 参与的淋巴细胞增殖和细胞因子干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-10、 IL-4、IL-2 等的生成。
 

干细胞（mouse BM MSCs，mBMMSCs）通过细胞与细胞 间接触来上调PD-L1 的表达，再通过PD-1/PD-L1 通路对 成熟辅助性T（T helper，Th）17 细胞起选择性抑制作用。
 

MSCs 免疫调节功能的机制已被广泛研究，但尚未完 全阐明。目前明确的是MSCs 主要通过两种途径发挥免疫 抑制功能：

（1）可溶性细胞因子的分泌，如转化生长因子（TGF）-β1、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor， HGF）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮。

（2）细胞与细胞间接触，其中负性共刺激分子如 PD-L1（B7H4 和 B7H1）发挥了重要作用。PD-1/PD-L1 通路在减弱T 细胞反应，促进T 细胞耐受和预防自身免 疫中起关键作用。本文对不同组织来源的MSCs 中 PD-1/ PD-L1 信号通路进行综述，发现不同组织来源的MSCs 中 PD-1/PD-L1 信号通路的免疫调节作用不尽相同，其差异的原因可能是由于：

▲ 细胞来源不同，有来源于脾脏或淋 巴结的细胞、PBMCs 或脐带血来源的T 细胞。
▲ 实验对象的选择不同，鼠或人源性。
▲ 活化淋巴细胞所需抗 CD3/CD28 单克隆抗体的使用剂量不同。
▲ 添加培养的介质或刺激剂如IL-2、刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A） 和植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）及其在培养物中的浓度不同。
▲ 研究中检测的细胞亚群不同。以上因素都可能使试验结果产生差异。微小核糖核酸（microRNA，miRNA）对多种生物学过程都具有调控作用，且在免疫细胞的分化发育、免疫应答的调控过程中发挥着重要作用， 但目前国内外未见 miRNA 调控机制作用于 MSCs 对肝移植免疫调节中的研究报道。确定PD-L1 分子的目标miRNA，并发现参与的上游信号通路，能够更好地阐明PD-1/PD-L1 通路在MSCs 中的免疫调节机制，为临床肝移植排斥反应的防治提供新的思路和方法。
 

文献参考：孔伟浩, 张剑. PD-1/PD-L1信号通路在不同组织来源间充质干细胞中免疫调节作用的研究进展. Organ Transplantation.2017,8（6）.
 

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