凯立德生物医药技术（上海）有限公司

     凯立德生物医药每月推出的新品，精选了最新研发的化合物及前沿科技的创新分子，每一款都经过严格筛选和验证，确保品质卓越和研究价值, 更好地满足科研需求，推动科学研究的创新与突破。让您的科研之路更加顺畅，为您的实验安全保驾护航。

1.好“氘”耐磨，创新药物引领治疗新篇章

氘可来昔替尼（Deucravacitinib|BMS-986165，产品编号
CL2962 ， CAS：1609392-27-9）  是一种具有独特作用机制的口服高选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，用于自身免疫性疾病的研究，作用机制非常独特， 通过选择性结合 TYK2 假激酶 (JH2) 结构域 (IC50=1.0 nM)， 阻断受体介导的 Tyk2 激活。Deucravacitinib 抑制 IL-12/23 和 I 型 IFN 途径。Deucravacitinib，是 FDA 全球首个从头设计的氘代物TYK2抑制剂，可用于中度至重度斑块型银屑病，银屑病关节炎、头皮银屑病、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等多种免疫性疾病的研究。

[1]. Wrobleski ST, et al. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Jul 18. 

[2]. Catlett I, et al. SAT0226 A first-in-human, study of BMS-986165, a selective, potent, allosteric small molecule inhibitor of tyrosine kinase 2. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:859.

2.探究丙型病毒性肝炎明星药物--索非布韦

       索非布韦 ( Sofosbuvir  |GS-7977 | PSI-7977，产品编号
CL2438 ， CAS： 1190307-88-0）是一种丙型肝炎病毒聚合酶 NS5B 的尿苷单磷酸类似物抑制剂，抑制丙型肝炎病毒的RNA依赖的RNA聚合酶，使丙肝病毒的RNA链无法复制，从而抑制病毒复制，减少病毒数量‌，用作治疗慢性丙型肝炎的抗病毒剂。研究表明，索非布韦在细胞模型和小鼠模型中能够有效保护和拯救寨卡病毒感染的神经细胞，并能够阻断病毒向小鼠胎儿的传播，‌挖掘索非布韦在其他病毒感染性疾病中的应用可能性，  ‌及为个体化治疗方案提供精准、有效的选择‌十分有意义。

 [1]. Murakami E, et al. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977.J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):34337-47.  

[2]. Lam AM, et al. Genotype and subtype profiling of PSI-7977 as a nucleotide inhibitor of hepatitis C virus. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3359-68. 

[3]. Sofia MJ, et al. Discovery of a β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem. 2010 Oct 14;53(19):7202-18. 

[4]. Zhang X, et al. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

3.奥贝胆酸（Obeticholic acid）-专业针对原发性胆汁淤积性肝病研究

        奥贝胆酸(Obeticholic Acid | INT-747 | 6-ECDCA ， 产品编号 CL1437，CAS:
459789-99-2 ) 是一种有效的，选择性的法尼酯X受体(FXR)激动剂，EC50 为 99 nM，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，最终调节胆汁酸动态平衡及其肠肝循环，并具有抗胆汁酸作用和抗炎活性。还显示出其治疗肝脂肪变性、炎症和纤维化的潜力，同时增加胰岛素敏感性。

奥贝胆酸研究新进展方向

NASH适应症的研发‌：奥贝胆酸曾作为治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在药物进行研发，虽然初期未达预期，但后续研究仍在进行中，特别是基于REGENERATE研究的数据，探索其在特定患者群体中的有效性和安全性。

PSC治疗策略的探索‌：奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和PSC的临床试验中显示出疗效，但伴随的肝毒性问题限制了其应用。当前研究正通过ROS响应性纳米颗粒递送药物，以减少肝细胞凋亡，增强肝细胞功能，为PSC治疗提供新策略。

[1]. Pellicciari R, et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Chem. 2002 Aug 15;45(17):3569-72.  [Content Brief]

[2]. Fiorucci S, et al. Protective effects of 6-ethyl chenodeoxycholic acid, a farnesoid X receptor ligand, in estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2005 May;313(2):604-12.  [Content Brief]

[3]. Ghebremariam YT, et al. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60653.  [Content Brief]

[4]. Verbeke L, et al. The FXR Agonist Obeticholic Acid Prevents Gut Barrier Dysfunction and Bacterial Translocation in Cholestatic Rats. Am J Pathol. 2015 Feb;185(2):409-19. 

4.阿布昔替尼(Abrocitinib)- 对抗特应性皮炎（AD）研究

         阿布昔替尼（Abrocitinib|PF-04965842， 产品编号
CL2918 , CAS: 1622902-68-4 ) 是可口服、选择性的JAK1抑制剂，可用于自身免疫症的研究，对 JAK1 和 JAK2 的IC50值分别为 29 和 803 nM。它可抑制 TYK2 的活性，IC50为1.253 μM， 也可抑制刺激后 STAT1、STAT3 和 STAT5 的磷酸化水平。JAK1抑制剂可以参与调节多种特应性皮炎病理的细胞因子。JAK是一种细胞内酶，介导细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用而产生的信号传导，减少炎性细胞的活化和炎症介质的释放，从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能，改善患者的皮肤症状。该药品的上市为特应性皮炎患者提供了新的治疗选择。

作用机制： JAK是一种细胞内酶，介导细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用而产生的信号传导。阿布昔替尼通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆性地抑制JAK1。这种抑制作用减少了炎性细胞的活化和炎症介质的释放，从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能，改善患者的皮肤症状。

科研应用： 阿布昔替尼的上市为特应性皮炎患者提供了新的治疗选择，并且在科研领域，它作为JAK1抑制剂，对于研究JAK-STAT信号通路在免疫调节中的作用具有重要价值。通过使用阿布昔替尼，科研人员可以探索JAK1在免疫反应中的具体角色，以及其在疾病发生发展中的作用机制。

[1]. Vazquez ML, et al. Identification of N-{cis-3-[Methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclobutyl}propane-1-sulfonamide (PF-04965842): A Selective JAK1 Clinical Candidate for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. 2018 Feb 8;61(3):1130-1152.