mRNA技术应用场景之TCR-T细胞疗法

一、什么是TCR-T细胞疗法?

目前，肿瘤免疫治疗方兴未艾，群雄并起，其中最有效的治疗策略之一就是过继细胞转移疗法（ACT）。嵌合抗原受体（CAR）和工程化T细胞受体（TCR）是近年来主要的过继性T细胞免疫疗法。

TCR（T cell receptor）是T细胞表面的特异性受体，其α链和β链由高质量、高亲和力的抗原特异性T细胞克隆产生，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化；其作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

图1 TCR-T 和CAR-T细胞结构示意图

TCR-T疗法的操作流程可分为以下4步：

1、鉴定出一种或多种肿瘤抗原作为治疗靶点；

2、获得特异识别肿瘤抗原的的TCR序列；

3、采用基因工程技术，将编码抗原特异的TCR基因序列导入患者自身T细胞中，从而获得特异识别肿瘤抗原的TCR-T细胞；

4、TCR-T细胞通过体外培养进行大量扩增之后，被回输到患者体内以杀死肿瘤细胞。

图2 TCR-T 细胞治疗流程图

二、TCR-T细胞疗法与CAR-T细胞疗法的区别

• TCR-T与CAR-T疗法相同之处：

(1) 其一在于都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）；

(2) 其二是治疗流程类似，都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。

• TCR-T与CAR-T疗法的不同之处：

(1) 在于对肿瘤细胞的识别机制。两者虽然都是对患者的T细胞进行体外改造，再回输至患者体内，但CAR-T依靠的是人工设计的单链抗体片段（CAR），只能识别肿瘤表面的抗原，通过胞内共刺激分子传递信号，进而激活T细胞。而TCR-T则更类似于人体中天然的T细胞，主要依靠亲和力优化的或者是纯天然的TCR识别肿瘤MHC分子呈递的抗原，通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号。因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。正是这点，使TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。

(2) 此外由于CAR-T疗法在临床应用过程中面临的最大挑战就是其毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）。而TCR-T的TCR更多是天然全人源的，从根本上降低了细胞毒性的风险。

图3 TCR-T细胞疗法与CAR-T细胞疗法区别示意图

三、mRNA技术应用于TCR-T细胞疗法

最早工程化T细胞主要通过逆转录病毒或慢病毒将TCR或CAR引入自体或同种异体T细胞，然后体外扩增。然而，这种类型的病毒转导使受体细胞面临基因突变的风险。鉴于此，mRNA编码CAR或TCR用于工程化T细胞的策略优于病毒，因为其高转染率和无基因突变的风险（图4a）。在很多研究中，mRNA-CAR的电穿孔已经被用作病毒转染的新替代方案。由于编码CAR或TCR的mRNA在有限的时间内（约1周）表达，这需要患者在每个治疗周期内重复注射mRNA CAR-T，以保持CAR在体内的连续表达。修改mRNA的结构以提高稳定性和翻译效率可以有效延长CARs或TCRs的表达，减少重复剂量的需要。尽管基于mRNA的体外工程化CAR-T或TCR-T细胞具有在T细胞表面产生高水平编码的CAR或TCR的优点，但得到的工程化T细胞是个体化的细胞治疗产品，需要从患者身上提取T细胞，并且需要昂贵且耗时的制备程序。为了克服这些挑战，可以通过静脉注射给药靶向编码CAR或TCR的mRNA纳米颗粒的T细胞，从而在体内产生CAR或TCR工程化的T细胞（图4b）。

图4mRNA编码CAR和TCR工程化T细胞的体外和体内递送

参考文献：

[1].Engineered TCR-T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons. Front Immunol. 2021;12: 658753.

[2]. Evolution of CD8+T Cell Receptor(TCR) Engineered Therapies for the Treatment of Cancer. Cells. 2021 Sep;10(9): 2379.

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