北京百普赛斯生物科技股份有限公司

B7H4蛋白，也称为B7S1或VTCN1，是B7家族的重要成员之一，其作为免疫调节和肿瘤治疗领域的研究热点，近年来受到了广泛关注。B7H4是一种I型跨膜蛋白，由282个氨基酸组成，结构复杂，包含一个信号肽区、由IgV和IgC结构域组成的胞外区、一个跨膜区以及一个胞内区。尽管B7H4的mRNA在正常组织中广泛表达，但其蛋白表达却受到严格调控，在正常组织中通常检测不到，而在多种肿瘤细胞中则显著过表达。

B7H4的免疫调节功能

B7H4蛋白在免疫系统中扮演了重要的负调节因子角色。它主要通过抑制T细胞介导的免疫反应来发挥作用，包括抑制T细胞的活化、增殖、细胞因子产生以及细胞毒性。当B7H4在肿瘤巨噬细胞上表达时，它与调节性T细胞（Treg）合作，共同抑制肿瘤相关抗原特异性T细胞免疫，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。此外，B7H4还参与调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，并促进分化为Tregs，进一步增强了免疫抑制效果。

B7H4与肿瘤的关系

多项研究表明，B7H4在多种肿瘤细胞中过表达，包括卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。这种过表达不仅促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，还增强了其抗凋亡能力，从而促进了肿瘤的进展。B7H4通过参与多种细胞信号转导通路，如FasL途径、CDK和细胞周期蛋白的抑制、ERK1/2和PI3K的下调等，来实现其对肿瘤细胞的调控。

B7H4不仅在肿瘤细胞中发挥作用，还在肿瘤微环境中发挥着重要作用。例如，肿瘤微环境中的缺氧条件和TGF-β等因素可以驱动B7H4在肿瘤细胞和巨噬细胞中的表达。此外，肿瘤细胞分泌的IL-6和IL-10等细胞因子也能通过Jak-STAT3途径驱动巨噬细胞B7H4的表达，从而进一步促进肿瘤的免疫逃逸。

B7H4作为治疗靶点的潜力

鉴于B7H4在肿瘤发生和免疫调节中的重要作用，它已成为肿瘤治疗的新靶点。目前，全球多家药企正在积极开发针对B7H4的药物，包括单克隆抗体、双抗、抗体-药物偶联物（ADC）等。例如，翰森制药与葛兰素史克合作开发的HS-20089是一种针对B7H4的新型DAR-6 ADC，其有效载荷为拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。在临床前研究中，HS-20089已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性特征，并在初步临床实验中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。

未来展望

尽管目前尚无针对B7H4的靶向药物上市，但其在各种肿瘤组织中的高表达以及作为免疫调节关键分子的作用，都预示着B7H4作为癌症药物开发靶点的巨大潜力。随着研究的深入和技术的进步，我们期待在不久的将来，能够开发出安全有效的B7H4靶向药物，为肿瘤患者带来新的治疗选择和希望。

综上所述，B7H4蛋白作为免疫调节和肿瘤治疗的重要分子，其研究不仅有助于揭示肿瘤免疫逃逸的机制，还为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。随着科学研究的不断深入，B7H4蛋白的更多功能和作用机制将被揭示，其在临床上的应用也将更加广泛和深入。