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药物中间体2-噻吩乙胺的四种合成方法

2-噻吩乙胺作为重要的药物中间体，主要用于合成治疗心脑血管疾病的噻吩吡啶类药物，如抗血小板药物氯吡格雷和盐酸噻氯吡啶, 在治疗缺血性心脑血管疾病有独特的疗效。随着此类药物需求的逐年上升，其原料2-噻吩乙胺的研究和开发也备受关注，本文将对2-噻吩乙胺的四种合成路线进行了阐述对比。

硝基甲烷法

        将噻吩和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在三氯氧磷存在下发生亲电反应得到2-噻吩甲醛，2-噻吩甲醛与硝基甲烷在氢氧化钠存在的条件下制备2-(硝基)噻吩乙烯，以硼氢化钠/钾与三氟化硼的乙醚溶液生成的乙硼烷为还原剂，还原2-(硝基)噻吩乙烯为2-噻吩乙胺。

硝基甲烷法合成2-噻吩乙胺

        因硼氢化钠价格昂贵，武汉化工学院开发出了先用硼氢化钠还原双键，再用氯化亚锡还原硝基的工艺，减少了硼氢化钠的用量，可以降低成本，而且收率较为理想。反应中使用了昂贵且**较大的三氯氧膦和硝基甲烷，反应时间长，操作繁琐，降低了该路线的应用价值。

改进硝基甲烷法合成2-噻吩乙胺

氯乙酸异丙酯法

        首先用三氯氧膦催化二甲基甲酰胺和噻吩反应得到2-噻吩甲醛；通过异丙醇和氯乙酸的酯化得到氯乙酸异丙酯；用上面的两种产物2-噻吩甲醛与氯乙酸异丙酯进行Darzens 反应制得2-噻吩乙醛；2-噻吩乙醛再和盐酸羟胺反应，其产物2-噻吩乙醛肟再进行还原得到2-噻吩乙胺。该路线的核心反应收率较低，因而不能用于实际的药物生产过程。

氯乙酸异丙酯法合成2-噻吩乙胺

环氧乙烷法

        该方法包括四步：（1）噻吩低温溴化得2-溴噻吩；（2）2-溴噻吩与镁屑发生格氏反应，（3）再与环氧乙烷作用生成2-噻吩乙醇；（4）2-噻吩乙醇通过酯化、氨解两步反应制得2-噻吩乙胺。该路线使用了易燃易爆且能致癌的环氧乙烷，因而仅能用于实验室的小规模制备。

环氧乙烷法合成2-噻吩乙胺

2-噻吩乙腈法

        将噻吩氯甲基化制备2-氯甲基噻吩，再与氰化钠进行反应得到2-噻吩乙腈，最后用还原剂还原制得2-噻吩乙胺，该路线操作简单，产率较高，但使用了剧毒的氰化钠，因而大大限制了其实际价值。

2-噻吩乙腈法合成2-噻吩乙胺

        方立贵改进和发展了2-噻吩乙腈法，通过在钯催化剂与有机膦配体作用下，由2-溴噻吩与氰基乙酸盐脱羧偶联制得2-噻吩乙腈；再通过还原制得2-噻吩乙胺，解决了现有路线使用剧毒的氰化钠的问题。

脱羧偶联反应

氰基还原反应

        以上四种是目前主要的合成路线，其它方法因路线较长和收率低等缺点，大大限制了实际应用。上述路线中，2-噻吩乙腈法路线最为简洁，经过改进之后可以避免使用剧毒无机氰化物，优化条件可得到非常好的反应收率，而且反应条件温和，工艺简单，大大提升了2-噻吩乙腈法在工业化生产上应用的潜力。