多黏菌素：从淘汰到回归，抗耐药菌"利器"的进化历程

多黏菌素是一类由多黏芽胞杆菌（Paenibacillus polymyxa）产生的环状多肽类抗菌药物。尽管产生菌株属于革兰氏阳性菌，但多黏菌素对革兰氏阴性菌具有显著的抗菌活性。作为天然抗生素，多黏菌素在土壤和植物微生态系统中广泛分布。

多黏菌素的分类与结构

多黏菌素主要包括A、B、C、D和E五种。其中，临床常用的主要是多黏菌素B和E。多黏菌素B和E的结构非常相似，仅在一个氨基酸位置上有差异：多黏菌素B的R2位置是D-Phe，而多黏菌素E的R2位置是D-Leu。

▲多黏菌素的结构

图源：Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016

临床应用的制剂

多黏菌素B：常用药品为硫酸多黏菌素B（Polymyxin B sulfate, PMB）

多黏菌素E：常用药品包括硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（Colistin methanesulfonate, CMS）

多黏菌素的发展历程

多黏菌素于1947年首次从多黏芽胞杆菌中分离出来，并于1959年引入临床应用。20世纪50年代，多黏菌素成为治疗革兰氏阴性菌感染的主要药物之一。然而，由于其显著的肾毒性，从20世纪70年代开始逐渐被β-内酰胺类等安全性更高的抗菌药物取代。

进入21世纪后，随着耐碳青霉烯的细菌感染在全球范围内广泛出现，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌的耐药形势日益严峻。

由于可选择的药物有限，临床上重新开始将多黏菌素加入联合疗法以对抗这些多重耐药性革兰氏阴性菌。多黏菌素已成为治疗对其他抗生素有耐药性的感染的最后一线药物，尤其是对于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染。

临床应用现状

     临床需求的增加直接反映在市场数据上。据统计，2021年多黏菌素类药物在中国医院的销售额达约19.14亿元人民币，同比增长61.49%。2022年上半年销售额已达12.54亿元人民币。这一数据反映了多黏菌素在临床应用中的重要性，以及耐药菌感染治疗的紧迫性和市场潜力。

在中国，注射用硫酸多粘菌素B是上海尚一生化药业的独家品种，也是国内唯一获批上市的品种，属于医保乙类药品。近年来，由于抗菌药物耐药性问题日益严重，该品种的市场规模快速增长。院内销售额从2018年的1.57亿元增至2022年的近17亿元，年复合增长率达82.3%。

新一代多黏菌素的开发

为解决传统多黏菌素的毒性问题，新一代多黏菌素类药物正在开发中。例如，MRX-8是一种新型多黏菌素类抗菌药物，用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染。

MRX-8的主要特点包括：

• 广谱抗菌活性：对多种临床相关的耐药革兰氏阴性菌株有效，包括碳青霉烯耐药菌株。

• 显著降低的肾毒性：体外实验表明其对肾细胞的毒性远低于传统多黏菌素。

• 优异的体内疗效：在动物肺部感染模型中显示出优于传统多黏菌素的抗菌效果。

• 改进的生产工艺：采用化学合成方法，提高了产品纯度和质量稳定性。

MRX-8目前正在中国和美国进行I期临床试验。2022年10月公布的美国I期临床试验结果显示，在预期治疗剂量下，MRX-8对健康受试者具有可接受的安全性和符合预期的药代动力学特征。

截图来源：https://www.micurx.com/1210.html

多黏菌素的市场前景与研发趋势

市场数据清晰地展示了多黏菌素类药物的临床需求和增长趋势，不仅反映了耐药菌感染的严重性，也凸显了开发新型、安全的多黏菌素类药物的重要性和潜在市场价值。

尽管多黏菌素的使用量增加，其固有的毒性问题仍然是临床应用中的主要挑战。CATO提供多黏菌素杂质对照品，推动新一代多黏菌素类药物的研发，以期在保持抗菌活性的同时降低毒性，提高安全性。