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研究表明，PI3Kδ抑制剂化合物CHMFL-PI3KD-317显示出了良好的体内抗B细胞相关肿瘤的功效，例如急性髓细胞性白血病（AML）。本文描述了一种生物电子等排取代法，来开发新颖的2-氨基吡啶类PI3Kδ抑制剂。对类似结构进行构效关系研究和生物学评价，确定了化合物MR3278是一种有效的PI3Kδ抑制剂，对体外血液细胞具有一定的抗增殖作用。

本文选择MR3278来研究其对于人类癌细胞株的抗增殖活性，并以Idelalisib和PI-103做为阳性对照。如图所示，MR3278对癌症血细胞具有中等程度的抑制活性，IC50值在2.6和18.9μM。然而，公认的高选择性的PI3Kδ抑制剂Idelalisib并没有表现出对大多数细胞株具有显著的抗增殖作用。反而是泛PI3K抑制剂PI-103显示出比MR3278和Idelalisib更强的抗增殖功效。这可能与PI3Kδ抑制剂可能通过癌症微环境介导抗肿瘤作用有关。

由于MR3278显示出针对AML细胞优越的抗增殖活性，选择该化合物以进一步研究其对细胞凋亡和周期的影响。如图所示，MR3278以剂量依赖性的方式诱导Mv-4-11细胞显著凋亡。随着MR3278浓度从1μM增加到10μM，凋亡细胞的百分比从3.85%变到31.31%。细胞周期分析显示MR3278剂量依赖性地使细胞周期阻滞于G2/M期。

在证实了MR3278对PI3Kδ激酶活性、抗增殖、细胞周期和凋亡的影响后，又通过蛋白质印迹法(WB)检测其对Mv-4-11细胞中PI3K通路相关蛋白表达的影响。如图所示，随着MR3278浓度的增加，AKT的磷酸化水平逐渐降低，说明Mv-4-11细胞中PI3K通路的活性被阻断。总之，所有这些结果进一步证实了MR3278在抑制PI3Kδ激酶活性、阻断细胞周期和引起细胞凋亡方面的有效活性。

References

1. Liang XF,Li F,Chen C,et al.Discovery of (S)-2-amino-N-(5-(6-chloro-5-(3-methylphenylsulfonamido)pyridin-3-yl)-4-methylthiazol-2-yl)-3-methylbutanamide(CHMFL-PI3KD-317) as a potent and selective phosphoinositide 3-kinase delta (PI3K delta) inhibitor. Eur J Med Chem. 2018;156:831–846.

2. Waring MJ, Andrews DM, Faulder PF, et al. Potent, selective small molecule inhibitors of type III phosphatidylinositol-4-kinase alpha- but not beta-inhibit the phosphatidylinositol signaling cascade and cancer cell proliferation. Chem Commun. 2014;50:5388–5390.

3. Vanhaesebroeck B, Khwaja A. PI3K delta inhibition hits a sensitive spot in B cell malignancies. Cancer Cell. 2014;25:269