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寡核苷酸（oligonucleotide）治疗的原理主要是干扰RNA的功能，从而影响基因表达和蛋白质合成。以下是几种常见的寡核苷酸疗法：siRNA（小干扰RNA）、miRNA（微小RNA）、ASO（反义寡核苷酸）及Aptamer（适配体）。尽管寡核苷酸在治疗上具有许多优势，例如可以针对特定基因进行干预、调控蛋白质表达等，但也存在一些缺点和挑战：生物稳定性低，在体内容易被核酸酶降解；需要克服细胞膜的障碍及体内输送难题；靶向性较差；引起免疫反应，产生抗体反应；有一定的肝毒性和肾毒性。

抗体偶联药物（ADC）因其特异性高及细胞毒性小成为近年来的药物宠儿。据研究，我国ADC药物的市场规模在2024年有望达到74亿元，2030年预计市场规模达到292亿元。万物皆可联，除ADC外的XDC药物，还有多肽偶联药物（PDC）、放射性核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）等，由此开启XDC药物新纪元。

抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）有望解决该难题，以抗体作为递送介质，克服寡核苷酸药物递送系统（主要是LNP和GalNAc）只能肝脏靶向增强靶向性的缺点，同时降低细胞毒性，为寡核苷酸疗法开辟新策略。

图1 AOC 示意图

抗体-寡核酸药物（Antibody-Oligonucleotide Conjugates, AOCs）在药物研发领域具有巨大的潜力，其未来趋势包括但不限于以下几个方面：

1. 精准医学应用： AOCs 可以针对特定的疾病生物标志物或靶点进行精准治疗，为个性化医疗和精准医学提供了新的手段。
2. 肿瘤治疗：AOCs 在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景，可以利用抗体的靶向性将寡核酸药物运送到肿瘤细胞内部，从而提高治疗效果并降低毒副作用。
3. 克服多药耐药性：AOCs 可以通过靶向耐药性基因或信号通路来克服肿瘤细胞的多药耐药性，为临床治疗带来新的突破。
4. 神经退行性疾病治疗：AOCs 可能在治疗神经退行性疾病方面发挥重要作用，例如通过靶向治疗与神经系统相关的分子靶点来延缓疾病进展。
5. 传递RNA干扰剂：AOCs 可以作为传递RNA干扰剂的载体，靶向调节基因表达，为基因治疗和遗传性疾病治疗提供新的思路。
6. 治疗炎症和自身免疫性疾病：AOCs 可能用于治疗炎症和自身免疫性疾病，通过靶向调节免疫反应过程来实现治疗效果。

ADC 中药物连接体的共轭完全采用直接共轭法。而寡核苷酸则比一般的小分子化合物有更多的连接方法。图 2 展示了制备 AOC 的四种一般方法。这些方法包括离子相互作用（图 2A）、亲和结合（图 2B）、直接共轭（图2C）和利用双链作为共轭分子（图 2D）。

图 2 制备 AOC 的四种方法

2021年11月，打响AOC药物的“第一枪”， AOC先驱Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物AOC1001的I期临床试验完成首例患者给药，标志着全球首款AOC药物进入临床试验，Avidity目前研发管线如图3。2023年底，BMS与Avidity达成全球许可和研究合作协议，利用Avidity的平台技术，专注多达5个心血管抗体-寡核苷酸偶联(AOC)药物靶点的发现、开发和商业化。Avidity将获得1亿美元预付款，其中含6000万美元现金支付，及按每股7.88美元购买约4000万美元的Avidity普通股，此外，还有高达13.5亿美元的研发里程碑，和高达8.25亿美元的商业里程碑付款等等，BMS潜在累计付款23亿美元（约合人民币160亿元）。与“魔法子弹”ADC一个字母之差的AOC，眨眼间身价暴涨。

图3 Avidity目前AOC研发管线

此后，国外Tallac Therapeutics、 Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics等也在探索AOC技术的不同应用，这些疾病包括肌肉疾病、中枢神经系统（CNS）疾病和癌症，有些AOC项目已经进入临床。迦进生物成为首批布局AOC项目的国内公司。

综上所述，抗体-寡核酸药物具有广阔的应用前景，未来趋势包括在肿瘤治疗、精准医学、神经退行性疾病治疗等领域发挥重要作用，并为个性化医疗和精准医学带来新的机遇。抗体-寡核酸药物在未来发展中仍面临诸多挑战，需要在药物交付系统优化、免疫原性和毒性反应管理、耐药性问题、生产成本和复杂性、以及临床试验验证和监管审批等方面持续努力和突破，以推动其在临床应用中取得更大的成功。

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