成都思天德生物科技有限公司

引言：今天分享FAES FARMA公司生产的热门品种-治疗变应性鼻炎和荨麻疹药物比拉斯汀片相关杂质研究，目前国内比拉斯汀制剂和原料已取得注册批准文号1个，其中制剂批准文号1个，无原料药批文。

 

比拉斯汀（Bilastine）是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。适应于治疗变应性鼻炎和荨麻疹，包括成人和12岁及以上青少年。

 

目前QCS官网上总共收录了比拉斯汀杂质53个（扫描文末二维码，查看所有杂质列表），我中心参照《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）中，对比拉斯汀主要杂质进行了相关研究，原料药及具体的客户重点杂质结构信息如图1：

 

图1：比拉斯汀客户重点研究杂质列表

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

根据《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）中有关物质方法，我中心主要对以下16个杂质做了定性定位研究，由于在实验过程中发现RM-B192020与RM-B192031在《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）有关物质检查项下的的色谱条件未分离(见图2)，所以对标准中原色谱条件进行了调整（将流动相由MeOH-ACN-Buffer(32.5:30:37.5)改成了MeOH-ACN-Buffer(32.5:28.1:39.4)，Buffer内容见《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）有关物质检查项下的的色谱条件（图3），其余条件不变），具体的标准代码杂质和qcs货号对应关系见图4，代码杂质验证色谱数据详见图5和图6:

 

图2:复核标准中收录杂质的相关信息

来源：标准号JX20130329

 

 

图3:复核标准中有关物质项内容

来源：标准号JX20130329

 

图4:标准代码杂质和qcs货号对应关系

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

 

图5: 比拉斯汀16个杂质及API定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

图6: 注册标准规定的4个杂质定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

本次研究中QCS研发中心共抽取了16个在库杂质产品及原料药进行系列研究，并计算了所有杂质产品相对保留时间数据（图7）。虽然本次研究中色谱柱固定相并未跟标准完全一样，流动相组分比例有小幅度变化，但是以《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）中收录除代码为F-97617-BM及F-10705-TA的4个代码杂质作为判定依据，实测相对保留时间和标准中的数据基本相符，可以认为本次研究中基本复现了进口注册标准的色谱结果。具体数据见图8：

 

图7：进口注册标准中代码杂质相关标准及验证数据

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

图8：16个杂质定位图谱和数据汇总

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

本次研究的目的是为了在统一的色谱方法条件下对qcs标准物质研发中心16个产品进行对比研究。从图5数据看，在该色谱条件下同时进样16个杂质及API，会造成有些杂质发生共流而无法做到有效分离，比如RM-B1920 (08&14)，RM-B1920(13&30），RM-B1920(13&31）, RM-B1920(20&49）,其中，RM-B192030（杂质E）与RM-B192031（杂质F）为顺反异构体，在图5中这两个异构体不能很好分离，但在单独进样时却能得到很好的分离，其他图5中不能分离的杂质在单独进样时也可得到较好的分离：

 

图9：杂质E(Cis N-oxide)与杂质F(Trans N-oxide)混合进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

图10：RM-B192031单独进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

图11：RM-B192030单独进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

RM-B192031与RM-B192020是《比拉斯汀片》进口注册标准（标准号JX20130329）所收录的杂质，代码分别是F-10706-TA（杂质F）和F-97614-BM（杂质B），这两个杂质在进口注册标准有关物质色谱条件下无法分离，本中心在经过调整流动相后，使两个杂质实现了基线分离，分离色谱图如图12：

 

图12：RM-B192020与RM-B192031混合进样图谱

数据来源：QCS标准物质研发中心

 

上文数据可以看到多样品混合进样可能对色谱结果存在一定的干扰。为了提供更好的色谱参考信息，qcs标准物质研发中心对本次选取的16个杂质产品额外进行了单独进样测试，结合样品单独测试结果和混合样品结果希望可以给大家提供更全面的比拉斯汀杂质研究参考。

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