SF-2523

SF2523是一种有效的、具有高度选择性的PI3K抑制剂，对PI3Kα, PI3Kγ, DNA-PK, BRD4 和 mTOR的IC50分别为34 nM, 158 nM, 9 nM, 241 nM 和 280 nM。

Target	Value
DNA-PK (Cell-free assay)	9 nM
PI3Kα (Cell-free assay)	34 nM
PI3Kγ (Cell-free assay)	158 nM
BRD4 (Cell-free assay)	241 nM
mTOR (Cell-free assay)	280 nM

SF2523阻止BRD4与MYCN启动子PS1/PS2结合，抑制M1-M2转变，在几种神经母细胞瘤细胞系中降低p-Akt、N-MYC的水平。SF2523的处理降低了MYCN和Cyclin D1的蛋白水平；通过组织AKT在Ser473的磷酸化，抑制AKT的激活。SF2523与全长BRD4强劲地相互作用（Kd=140 nM），对BRD4的BD1具有相似的亲和力（Kd=150 nM）；但它对BRD4的BD2的亲和力较弱（Kd=710 nM）。比较SF2523对其他蛋白的BDs的结合亲和力，发现它与BRD4, BRD2和BRD3的BDs结合亲和力类似，而对CECR2和BRDT的BDs具有中等结合亲和力，但对其他BDs的结合亲和力弱得多。

SF2523抑制自发性转移和肿瘤生长。SF2523在动物模型中具有活性，已发现在原位胰腺癌模型、多发性骨髓瘤模型、肾细胞癌模型、神经母细胞瘤异种移植模型中没有毒性作用。SF2523在体内靶向PI3K和BRD4驱动的致癌途径。相比其他等效PI3K抑制和BRD4抑制剂组合给药方式，SF2523对宿主具有更少毒性作用。