2,2-双(羟甲基)奎宁环-3-酮

PRIMA-1在p53突变体中转变为形成硫醇加合物的化合物。PRIMA-1对p53突变体的硫醇基团进行修饰，能够修复其肿瘤抑制活性。PRIMA-1抑制胰腺癌细胞的生长、诱导细胞周期的阻滞以及减少DNA的合成。它能选择性诱导表达p53突变体的胰腺癌细胞的凋亡和细胞死亡，激活p53依赖性的凋亡途径。PRIMA-1增强化疗药物对p53突变的胰腺癌细胞的细胞毒性。 PRIMA-1在急性早幼粒细胞性白血病来源的NB4细胞中具有抗白血病高活性。PRIMA-1所引发的凋亡遵从时间依赖性和剂量依赖性。它所引起的凋亡与caspase-9、 caspase-7的激活和PARP断裂有关。PRIMA-1对正常人外周血单核细胞没有显著凋亡效应。

50-00-0

1193-65-3

5608-24-2

例1：合成2,2-双(羟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮（2）（中间体） 在碳酸钾（15.9 g，0.11 mol）存在下，将3-奎宁环酮盐酸盐（1）（市售，16.9 g，0.1 mol）与福尔马林（37% w/w，150 mL，2.0 mol）在52°C下反应1小时，直至原料消耗完毕。反应完成后，通过LC-MS监测转化率。将水基反应混合物用二氯甲烷（4×80 mL）萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入庚烷（500 mL），加热1小时后，排出热庚烷萃取物。向残余物中加入苯（400 mL），继续加热8小时。将反应混合物从加热过程中形成的聚合物中过滤，得到澄清溶液，随后蒸发至干。残余物用沸腾的庚烷（300 mL）萃取，滗析庚烷后，向残余物中加入沸腾的苯（400 mL）。经过滤并冷却至6℃后，通过过滤分离固体沉淀物，得到5.1 g 2,2-双(羟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮（2）（熔点：136-138℃）。从合并的母液和庚烷萃取物中分离出第二批产物，得到2.9 g产物。总收率为37%。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/90341, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13

[2] Patent: WO2005/58370, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 21

[3] Patent: WO2005/58371, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 20

[4] Patent: WO2005/30266, 2005, A2. Location in patent: Example 4

[5] Patent: WO2005/30266, 2005, A2. Location in patent: Example 4