3-氟-5-甲基苯甲酸

660416-38-6

518070-19-4

1. 在-5℃下，将30 mL浓盐酸缓慢加入含有20 g (95.6 mmol) 5-氨基间苯二甲酸二甲酯的75 mL水悬浮液中。随后分批加入7.5 g (109 mmol)亚硝酸钠，反应混合物搅拌15分钟。 2. 加入18 mL (100 mmol, 48%水溶液)四氟硼酸，混合物在0℃下继续搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用60 mL冷甲醇和60 mL乙醚洗涤。 3. 残余物在约110℃的油浴中加热分解。冷却后，用乙醚稀释，浓缩后通过硅胶快速色谱纯化，使用5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到9.0 g (44%)白色蓬松固体产物。 4. 将1.7 g (8.0 mmol) 5-氟间苯二甲酸二甲酯的41 mL甲醇悬浮液与7.2 mL (7.2 mmol) 1.0 N氢氧化钠混合，室温搅拌过夜。浓缩后，残余物溶于水，转移至分液漏斗，水层用二氯甲烷洗涤三次，后用1.0 N盐酸酸化至pH 2。 5. 用乙酸乙酯萃取沉淀，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶剂真空除去后，得到1.3 g (83%) 5-氟间苯二甲酸单甲酯白色固体。 6. 在冰浴中，将2.2 mL (16.0 mmol)三乙胺和1.0 mL (8.0 mmol)异丁基氯甲酸酯加入1.3 g (6.7 mmol) 5-氟间苯二甲酸单甲酯的20 mL二氯甲烷溶液中，随后升温至室温搅拌2小时。过滤并浓缩后，残余物溶于10 mL四氢呋喃，缓慢加入1.1 g (29.02 mmol)硼氢化钠的3 mL水溶液。 7. 反应1小时后，用甲醇淬灭，乙酸乙酯稀释，水及盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化，使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到667 mg (54%) 3-氟-5-羟甲基苯甲酸甲酯无色油状物。 8. 在氩气保护下，将2 mL乙醇加入含有667 mg (3.6 mmol) 3-氟-5-羟甲基苯甲酸甲酯和300 mg 10%钯/活性炭的圆底烧瓶中。抽真空后用氢气填充，搅拌2小时后，通过硅藻土过滤除去催化剂，浓缩滤液得到520 mg (87%) 3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯。 9. 将7.4 mL (3.7 mmol) 0.5 N氢氧化锂加入520 mg (3.1 mmol) 3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯的7.4 mL四氢呋喃溶液中，75℃搅拌2小时。真空除去溶剂后，残余物溶于少量水，用10%盐酸水溶液酸化至pH 2。 10. 乙酸乙酯萃取后，有机层用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到469 mg (98%) 3-氟-5-甲基苯甲酸白色固体。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/14881, 2004, A2. Location in patent: Page 100-101