阿维莫潘 用途与合成方法
阿维莫潘( alvimopan )，化学名为2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1-基] 甲基]-3- 苯基丙酰] 氨基] 乙酸二水合物，是英国葛兰素史克公司(GSK) 与美国阿道罗公司(Adolor) 联合开发的高选择性外周u型阿片受体拮抗药，2008 年5 月由美国FDA 批准上市，用于促进大肠或小肠部分切除Ⅰ期吻合术后患者胃肠道功能的恢复。
图1：阿维莫潘(商品名：Entereg) 本品系一选择性M3 蕈毒碱抑制药, 用于治疗膀胱活动过度。术后肠梗阻造成患者发病率显著增加, 主要是使患者感到不适, 增加术后的住院时间。阿维莫潘是对胃肠道特异性活性的周围阿片类μ受体拮抗药,在临床研究中, 阿维莫潘有效地缩短腹部大手术后胃肠道恢复正常功能的时间, 且不拮抗阿片类药全身性用药的镇痛作用。
图2：阿维莫潘1合成路线图
【合成步骤】
①以3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶-4- 基] 苯酚 和2- 苄基丙烯酸乙酯为原料，经Michael 加成反应制得2- 苄基-3-[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基) -3,4- 二甲基哌啶-1- 基] 丙酸乙酯，然后经水解、缩合、手性柱制备分离、水解得1。
②用2 依次经丙烯酸甲酯加成、强碱二异丙基氨基锂(LDA) 作用下溴苄取代、成盐制得( S) -2- 苄基-3-[ (3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1-基] 丙酸乙酯盐酸盐( 3)，3 水解得( S) -2- 苄基-3-[ (3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1-基] 丙酸一水合物(4)，4 与甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐缩合得2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1- 基] 甲基]-3- 苯基丙酰]-氨基] 乙酸异丁酯(5)，5 水解得1 。 特征是腹胀、恶心、呕吐、疼痛、肠内气和液体蓄积，延缓肠胃和粪便的排泄。 [1] 王家会, 赵传猛, 张福利. 爱维莫潘的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2015, 46(8):799-802.
[2] 王家会, 包如胜, 裘鹏程,等. 爱维莫潘合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志, 2014(3):291-294.
[3] 张玉秋. 治疗术后肠梗阻新药阿维莫潘[J]. 药物流行病学杂志, 2011(7):375-377.
[4] 楼文晖. 术后肠麻痹的药物治疗[J]. 中华医学杂志, 2007, 87(18):1271-1271.
图1：阿维莫潘(商品名：Entereg) 本品系一选择性M3 蕈毒碱抑制药, 用于治疗膀胱活动过度。术后肠梗阻造成患者发病率显著增加, 主要是使患者感到不适, 增加术后的住院时间。阿维莫潘是对胃肠道特异性活性的周围阿片类μ受体拮抗药,在临床研究中, 阿维莫潘有效地缩短腹部大手术后胃肠道恢复正常功能的时间, 且不拮抗阿片类药全身性用药的镇痛作用。
图2：阿维莫潘1合成路线图
【合成步骤】
①以3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶-4- 基] 苯酚 和2- 苄基丙烯酸乙酯为原料，经Michael 加成反应制得2- 苄基-3-[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基) -3,4- 二甲基哌啶-1- 基] 丙酸乙酯，然后经水解、缩合、手性柱制备分离、水解得1。
②用2 依次经丙烯酸甲酯加成、强碱二异丙基氨基锂(LDA) 作用下溴苄取代、成盐制得( S) -2- 苄基-3-[ (3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1-基] 丙酸乙酯盐酸盐( 3)，3 水解得( S) -2- 苄基-3-[ (3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1-基] 丙酸一水合物(4)，4 与甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐缩合得2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基)-3,4- 二甲基哌啶-1- 基] 甲基]-3- 苯基丙酰]-氨基] 乙酸异丁酯(5)，5 水解得1 。 特征是腹胀、恶心、呕吐、疼痛、肠内气和液体蓄积，延缓肠胃和粪便的排泄。 [1] 王家会, 赵传猛, 张福利. 爱维莫潘的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2015, 46(8):799-802.
[2] 王家会, 包如胜, 裘鹏程,等. 爱维莫潘合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志, 2014(3):291-294.
[3] 张玉秋. 治疗术后肠梗阻新药阿维莫潘[J]. 药物流行病学杂志, 2011(7):375-377.
[4] 楼文晖. 术后肠麻痹的药物治疗[J]. 中华医学杂志, 2007, 87(18):1271-1271.
