扎来普隆

扎雷普隆是一种催眠镇静原料药，临床上用于成年人失眠的短效治疗。 扎来普隆(Zaleplon)是由美国American Homer Poducts公司研究开发出的非苯并二氮杂卓类镇静催眠药，1999年7月在丹麦和瑞典首次上市，同年在德国和美国上市。外观为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于水。系一种肌肉、骨骼松弛剂，镇静剂、催眠剂、镇癫剂。化学名为3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺。
扎来普隆化学结构不同于苯二氮卓类、 巴比妥类及其他已知的催眠药， 可能通过作用于γ-氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-Bz) 受体复合物而发挥其药理作用。高脂肪和不易消化的食物可延长扎来普隆的吸收。口服后吸收迅速且完全，1小时左右达到血浆峰浓度。其绝对生物利用度大约为30%，有明显的首过效应。分布容积大约是1.4L/kg，分布在血管外组织。体外血浆蛋白结合率大约是60%±15%，平均t1/2大约是1小时。在尿中仅有不超过剂量的1%是原药。主要被醛氧化酶代谢为5-氧- 扎来普隆，扎来普隆很少被CYP3A4代谢为脱乙基扎来普隆，并很快被醛氧化酶转化为5-氧脱乙基扎来普隆。这些代谢产物被转化成葡萄糖醛酸化合物，在尿中消除，所有的代谢产物均无药理活性。适用于入睡困难的失眠症的短期治疗。临床研究结果显示扎来普隆能缩短人睡时间，但还未表明能增加睡眠时间和减少清醒次数。 1.吸收：扎来普隆在口服后，吸收迅速且完全，1小时左右达到血浆峰浓度。其绝对生物利用度大约为30%，有明显的首过效应。
2.分布：扎来普隆是一种脂溶性的化合物，静脉给药后，分布容积大约是1.4L/kg，分布在血管外组织。体外血浆蛋白结合率大约是60%±15%，并且不受扎来普隆10～1 000ng/ml浓度范围的限制，这表明扎来普隆对蛋白结合率的变化是不敏感的，扎来普隆在血液和血浆中的比率大约是1，这表示扎来普隆是均匀地分布在整个血液中而没有广泛地分布在红细胞里。
3.代谢：在口服给药后，扎来普隆被广泛地代谢，在尿中，仅有不超过剂量的1%是原药。扎来普隆主要被醛氧化酶代谢为5 -氧-扎来普隆，扎来普隆很少被CYP3A4代谢为脱乙基扎来普隆，即使有也很快被醛氧化酶转化为5-氧脱乙基扎来普隆。这些代谢产物然后被转化成葡萄糖醛酸化合物，并在尿中消除，所有的扎来普隆代谢产物均无药理活性。
4.清除：在口服或静脉给药后，扎来普隆很快被消除，平均 t1/2大约是1小时，扎来普隆口服血浆清除率大约为3L/(kg·h)，静脉血浆清除率大约为1L/(kg·h)，如肝血流正常并忽略肾清除，估计扎来普隆的肝脏提取率是0.7，表明扎来普隆的首过效应是非常明显的。 以3′-氨基苯乙酮为原料,二氯甲烷为溶剂,在K2 CO3 参与下一锅法进行酰化、缩合反应,制得N -[ 3-( 3-二甲基氨基-1-氧代-2-丙烯基)苯基]乙酰胺(收率92. 3% ) ,再经溴乙烷乙基化、环合反应合成扎来普隆。

图1为扎来普隆的合成路线 成人口服一次5～10mg，睡前服用或入睡困难时服用。体重较轻的病人，推荐剂量为一次5mg。老年病人、糖尿病人和轻中度肝功能不全的病人，推荐剂量为一次5mg。每晚只服用一次。
持续用药时间限制在7～10天。如果服用7～10天后失眠仍未减轻，应对患者失眠的病因重新进行评估。
有关扎来普隆镇静催眠药、药代动力学、合成路线、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的晓玲编辑整理。（2016-03-11） 1.服用后，可能会出现较轻的头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗、厌食、腹痛、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视及其他视力问题、精神错乱等不良反应。
2.其他不良反应包括：①服用扎来普隆(10或20mg)1小时左右会出现短期的记忆缺失，20mg剂量时缺失作用更强，但2小时后没有缺失作用。②服用扎来普隆(10或20mg)1小时左右有预期的镇静和精神障碍作用，但2小时后就没有这种作用。③反弹性失眠是剂量依赖性的，临床试验表明，5mg和10mg组在停药后的第一个晚上没有或很少有反弹性失眠，20mg组有一些，但在第二天晚上即消失。④偶见一过性白细胞升高。⑤偶见一过性转氨酶升高。 1.对本品过敏者禁用。
2.严重肝、肾功能不全者，睡眠呼吸暂停综合症患者，重症肌无力患者，严重的呼吸困难或胸部疾病者禁用。
3.哺乳期妇女及将要或已经怀孕妇女禁用。
4.18岁以下患者禁用。 1.长期服用可能会产生依赖性。有药物滥用史的患者慎用。
2.第一次服用本品，在第二天仍然会有一些药效，当需要头脑清醒时，比如驾驶汽车、操作机器等须慎用。
3.停止服药后的第一或两个晚上，可能入睡困难。
4.为了更好地发挥本品作用，请不要在用完高脂肪的饮食后立即服用。
5.因为本品的不良反应是剂量相关的，因此应尽可能用最低剂量，特别是老年人。
6.怀孕期间服用本品的安全性未得到数据证实，而且本品代谢入乳汁中，因此哺乳期母亲及将要或已经怀孕妇女禁用本品。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。
7.没有数据证实儿童服用本品的安全性，所以儿童(小于18岁者)禁用本品。 1.本品可增强乙醇对中枢神经系统的损伤作用，但不影响乙醇的药代动力学。
2.本品与丙咪嗪或硫利达嗪合用后，清醒程度降低，运动精神行动能力损伤，其相互作用是药效学的，而没有药代动力学的变化。
3.与酶诱导剂如利福平合用，会使本品的Cmax和AUC降低4倍。
4.本品与苯海拉明合用无药代动力学相互影响，但由于两者都有镇静作用，合用需特别注意。
5.与作用脑部的药物联合使用时，可能因协同作用而加重后遗作用，导致清晨仍思睡。这些药物包括用于治疗精神性疾病的药物(如精神抑制药、催眠药、抗焦虑药、镇静药、抗抑郁药)、麻醉剂和用于治疗变态反应的药物(如镇静抗组胺药)。 白色或类白色晶体粉末 催眠镇静原料药 用于镇静、安眠 非苯二氮卓类GABA拈抗剂。适用于抗焦虑、镇静催眠和抗惊厥。 315g 3-二甲氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰胺基苯基)-2-丙烯-1-酮和138g 3-氨基吡咯-4-腈溶于789ml乙酸和1500ml水中，在50℃加热1～1.5h。冷至5～15℃，过滤收集结晶，水洗，在60℃干燥，得产物，收率86.2%，纯度(HPLC)99.05%。