N-乙氧羰基-4-哌啶酮的应用

概述

N-乙氧羰基-4-哌啶酮的分子式为C₈H₁₃NO₃，分子量为171.19，又名1-乙氧基羰基-4-哌啶酮，常温常压下表现为透明无色至淡黄色液体，可溶于氯仿、甲醇等有机溶液。

关于N-乙氧羰基-4-哌啶酮的物理数据包括：密度1.135 g/mL at 25 ℃ (lit.)，沸点95-98 ℃(1 mmHg)，蒸气压0.2-0.37Pa at 20-25℃，折射率n20/D 1.475(lit.)，闪点190 °F。

应用

N-乙氧羰基-4-哌啶酮是重要的药物合成中间体，可用于合成氯雷他定、西沙比利、普拉格雷等多种药物。

（1）合成抗组胺药物氯雷他定。具体地，2-氰基-3-甲基吡啶经Ritter反应，烷基化，氰化得到2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶，在PPA/P₂O₅作用下闭环后和N-乙氧羰基-4-哌啶酮偶合即可制得氯雷他定，总收率39%[1]。

（2）合成促胃动力药西沙比利的合成。 以N-乙氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，经羟基化，甲基化，脱保护，还原氨化等8步反应得到目标化合物，反应总收率达24.8%(以N-乙氧羰基-4-哌啶酮计)，纯度大于99.5%。与文献报道的工艺相比，该路线操作简便，收率较高，生产成本较低，有利于工业化生产[2]。

（3）合成抗血小板聚集药物普拉格雷中间体。N-乙氧羰基-4-哌啶酮经Vilsmerier氯化甲酰化反应，在碳酸钾作用下与巯基乙酸乙酯环合制得6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(4)，再经肼解，叠氮化，重排及脱保护反应制得2-氨基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羧酸乙酯盐酸盐(8)，8经重氮化，水解后再由氢氧化钾碱解，成盐，制得普拉格雷的关键中间体2-氧代-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，总收率约25%[3]。

（4）合成μ阿片受体的镇痛药物阿芬太尼。采用N-乙氧羰基-4-哌啶酮为原料，通过bargellini反应，甲基化，脱保护，还原，与侧链缩合，醚化，酰化，最后成盐得盐酸阿芬太尼[4]。

参考文献

[1]许惠钢,杨健,吕秀阳.氯雷他定的合成[J].中国医药工业杂志, 2006, 37(3):150-151.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2006.03.003.

[2]赵世振,谢洪磊,白长林,等.西沙比利合成工艺改进[J].中国药物化学杂志, 2016, 026(002):116-119.

[3]李振华,司禹,钟为慧.2-氧代-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的合成[J].中国医药工业杂志, 2013, 44(1):4.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2013-01-005.

[4]杨相平;王超;王辉;辛建创;李瑞芳.阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物与流程.