1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的合成工艺研究

发布日期:2022/11/3 14:45:08

背景及概述

在医学领域哌啶酮类衍生物具有重要的研究价值，广泛应用于镇痛、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成中。1－苄基－3－甲基－4－哌啶酮是合成强效镇定剂羟甲芬太尼的重要中间体。羟甲芬太尼的镇痛活性是吗啡的 6318倍在军事医学领域越来越受到重视。

制备

关于 1－苄基－3－甲基－4－哌啶酮的合成国内外仅两篇参考文献[1，2]报道以苄胺、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯为原料，经过加成、缩合、脱羧等反应，总收率 60．65％。在文献报道的各步反应中，有的合成方法存在配比不合理、时间长、副反应多、操作繁琐等缺点，有的在反应中加入矿物油作为氢化钠的载体，易引入杂质。在此的基础上，对原料配比、反应溶剂、反应温度、反应时间、催化剂等条件进行了平行分组实验，确定了加成温度，缩合剂的用量等条件。原文献环合反应中需要加入较昂贵的氢化钠作为缩合剂，不仅成本高，实际生产也不安全。本文用甲醇钠代替价格较高的氢化钠作为缩合剂制备 1－苄基－3－甲基－4－哌啶酮，未见文献报道。通过条件优化，总收率由原来的60．65％提高到66．75％，简化了合成工艺，节省了原料和成本，适合工业生产。其合成路线图如下图：

图1 1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮的合成路线图

实验操作

3－苄胺基－2－甲基丙烯酸甲酯的制备

在250ｍＬ三颈烧瓶中加入苄胺（21．43ｇ，0．2ｍｏｌ）和50ｍＬ甲醇，冰浴搅拌下缓慢滴加甲基丙烯酸甲酯（32．04ｇ，0．32ｍｏｌ）和46ｍＬ甲醇的混合溶液。滴毕恢复到室温搅拌 0．5ｈ，在 65℃油浴回流20ｈ，室温下避光放置3ｄ后，减压蒸馏得到无色油状物35．05ｇ，收率84．56％，ｂｐ146-148℃ ／17ｍｍ-Ｈｇ。蒸去低沸点的甲基丙烯酸甲酯和甲醇，回收循环利用。甲基丙烯酸甲酯增加是合理的，而且对反应也有利，提高了产品收率，过多的甲基丙烯酸甲酯还可以回收，所以选择苄胺与甲基丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1．6。温度对反应速率有较大影响，甲基丙烯酸甲酯在高温下容易发生聚合反应温度不能太高。

Ｎ－（2－甲氧羰基乙基）－Ｎ－（2－甲氧羰基异丙基）苄胺的制备

在250ｍＬ三颈烧瓶中加入 3－苄胺基－2－甲基丙烯酸甲酯（41．45ｇ，0．2ｍｏｌ）和 50ｍＬ甲醇，室温搅拌下缓慢滴加丙烯酸甲酯（25．83ｇ，0．3ｍｏｌ），40ｍＬ甲醇的混合物，滴毕室温搅拌0．5ｈ，在65℃油浴回流24ｈ。回流结束后蒸去低沸点的丙烯酸甲酯及溶剂甲醇，减压蒸馏得无色油状物 57．02ｇ，收率97．19％，ｂｐ164-168℃ ／0．7ｍｍＨｇ。

1-苄基-3-甲基哌啶酮的制备

在干燥的500ｍｌ三颈烧瓶中加入70ｍｌ无水甲醇，机械搅拌下分批加入（6．44ｇ，0．28ｍｏｌ）金属钠，通入氮气保护。待金属钠完全反应后，减压蒸去过量的甲醇至溶液呈白色粘稠状，加入无水甲苯150ｍｌ，油浴加热至 85℃，氮气保护下滴加Ｎ－（2－甲氧羰基乙基）－Ｎ－（2－甲氧羰基异丙基）苄胺（58．63ｇ，0．2ｍｏｌ）和 50ｍＬ无水甲苯的混合物，搅拌下慢慢滴加约需1ｈ。滴加完毕回流5ｈ。反应过程中用分水器分出甲醇。放置冷却至室温，用浓盐酸（50ｍＬ×3）提取，合并盐酸层，于油浴中回流脱羧约6ｈ，直至ＦｅＣｌ3 溶液实验无颜色变化，表明反应结束。冷却至室温，用40％的氢氧化钠溶液调至ｐＨ＝12；用氯仿萃取（100ｍＬ×3），合并氯仿层；用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收氯仿，减压蒸馏剩余物质，得到1－苄基－3－甲基哌啶酮 33．02ｇ，略带淡黄色油状液体原料双酯与醇钠的摩尔比在1∶1．4时分子内缩合收率最高，再增大甲醇钠收率会下降，可能过剩的醇钠促进副反应分子间发生缩合。甲醇钠极易吸水，反应过程中必须保持干燥，可通氮气防氧化和除湿。但当反应温度达 95℃时，副反应速度也加快，收率反而下降，溶液颜色加深，从而也影响了产品的纯度。ＧＣ（98％），收率 81．23％，ｂｐ133-138℃／1ｍｍＨｇ。ＩＲ（ＫＢｒ），ν／ｃｍ－1 ∶ν （Ｃ-Ｈ，ｓ）2960．56；ν（＝Ｃ－Ｈ，ｓ） 740．32；ν （苯环，ｓ）705．89；ν（Ｃ＝Ｏ，ｓ）1716．15。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7．262-7．359 （ｍ，5Ｈ），3．606 （ｓ，2Ｈ），3．083-3．096 （ｍ，Ｈ），2．571-2．668 （ｍ，2Ｈ），2．319-2．441（ｍ，2Ｈ），2．074-2．130 （ｍ，2Ｈ），0．984-1．001（ｄ，3Ｈ）；ＭＳＭ＋（203）。