多拉韦林

药物特性市场情况生物活性体外研究体内研究多拉韦林试剂级价格

多拉韦林

CAS号:1338225-97-0
英文名:Doravirine
中文名:多拉韦林
CBNumber:CB92516043
分子式:C17H11ClF3N5O3
分子量:425.75
MOL File:1338225-97-0.mol

多拉韦林化学性质

熔点 :>278°C (dec.)
密度 :1.56±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C Freezer
溶解度 :DMSO (Slightly, Heated), Methanol (Slightly, Heated)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :8.04±0.20(Predicted)
颜色 :White to Off-White

多拉韦林性质、用途与生产工艺

药物特性多拉韦林( Doravirine， Pifeltro)跟依非韦伦、利匹韦林一样，多拉韦林是一种非核苷类逆转录酶抑制剂( NNＲTI)，需与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于无既往抗逆转录病毒药物治疗史的成年HIV-1感染患者。
多拉韦林是一种低清除率药物，消除半衰期为15 小时，对血脂、体重的影响要优于同类药物，同时耐药性也相对较好（对NNＲTI类耐药或经治者，不推荐使用该药），和美沙酮联用时，无需调整用药剂量。对依非韦伦、奈韦拉平不耐受的人，多了一个同类别的新选择。常见的临床不良反应包括恶心（7%）、头痛（6%）、疲劳（6%）、腹泻（5%）和腹痛（5%）。
市场情况 2020年11月27日，美国默沙东公司宣布，其HIV领域新药沛卓（多拉韦林片）正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人。
此次获批基于一项代号为DRIVE-FORWARD的全球III期关键性、随机、多中心、双盲、活性药物对照临床试验，旨在评估多拉韦林对既往无抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染者的疗效和安全性。
DRIVE-FORWARD试验达到了其主要临床终点。第48周和第96周的数据均显示，与对照组达芦那韦-利托那韦（DRV/r) 相比，在同时和恩曲他滨（FTC）/替诺福韦二吡呋酯（TDF）或阿巴卡韦（ABC）/拉米夫定（3TC）的联用中，多拉韦林（DOR）显示出了非劣性。
同时， DRIVE-FORWARD 三期试验数据也显示出其对患者体重、血脂控制的显著临床获益。
研究发现，HIV感染者的体重通常增长较快，会加重感染者群体的合并症风险，尤其是心血管疾病、糖尿病、高血压等。而心血管疾病是HIV感染者死亡的主要原因之一。
多拉韦林的获批将帮助医生和患者应对这一挑战，这也是目前唯一一款在血脂上有临床获益的新型非核苷逆转录酶抑制剂。
生物活性 Doravirine (MK-1439)是HIV-1单核苷酸逆转录酶抑制剂，对野生型逆转录酶和携带有K103N、Y181C突变的逆转录酶的IC50分别为12 nM、9.7 nM和9.7 nM。它十分特异，很少有脱靶效应。
体外研究

MK-1439在细胞内对DNA聚合酶α, ß 和 γ的IC50大于100 μM。在110中蛋白靶标（包含酶、转运体、离子通道和受体）筛选中，MK-1439对多数靶点的IC50值大于10 μM，除了5-HT2β，MK-1429在配体结合实验中对其IC50值为2.5 μM。然而在细胞中检测inositol-1-phosphate的积累实验中，未检测到5-HT2ß活性。在活化的CD4+ T细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞增殖转化细胞系中，浓度高达100 μM的MK-1439没有细胞毒性。
体内研究
在大鼠中，通过静脉注射给药（1 mg/kg），MK-1439的血浆清除率为5.4 mL/min/kg，半衰期为4.4小时，分布容积为2.3 L/kg。口服途径给药5 mg/kg，口服生物利用度为57%。在猎犬（beagle dogs）中，通过静脉注射0.5 mg/kg的MK-1439，其血浆清除率为0.36 mL/min/kg，半衰期为37小时。而通过口服途径给药1 mg/kg时，MK-1439在猎犬中的口服生物利用度为52%。