马西替坦

概述合成路线药理作用药代动力学药物成分意义参考文献马西替坦试剂级价格

马西替坦

CAS号:441798-33-0
英文名:macitentan
中文名:马西替坦
CBNumber:CB81518520
分子式:C19H20Br2N6O4S
分子量:588.27
MOL File:441798-33-0.mol

马西替坦化学性质

沸点 :692.4±65.0 °C(Predicted)
密度 :1.675
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :≥24.4 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
形态 :solid
酸度系数(pKa) :4.99±0.50(Predicted)
InChI :InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27)
InChIKey :JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N
SMILES :S(NC1C(C2=CC=C(Br)C=C2)=C(OCCOC2=NC=C(Br)C=N2)N=CN=1)(NCCC)(=O)=O

马西替坦性质、用途与生产工艺

概述马西替坦 (Macitentan) 为非手性的磺胺嘧啶类衍生物，体外研究表明，它是一种具有口服活性的内皮素 ETA和 ETB受体拮抗药，能阻断内皮素诱导的气管和大动脉中的血管收缩。由瑞士Actelion Pharmaceuticals 公司研发并于 2013 年10月18日被 FDA 批准首先在美国上市，主要用于治疗肺动脉高压(PAH)，其商品名为 Opsumit。马西替坦与其他治疗 PAH 的药物相比，主要通过减缓疾病进展发挥作用，可明显降低PAH患者的发病率和死亡率。
合成路线马西替坦合成方法主要有两种：① N-丙胺基磺酰胺 (2) 在叔丁醇钾存在下制得 N-丙胺磺酰胺钾 (3)，在DMSO 中与 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(4)发生胺化反应制得 N-[5-(4-溴苯基 )-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(5)，5 在钠氢作用下与乙二醇发生醇解反应制得 N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(6)。6 在钠氢作用下与 5-溴-2-氯嘧啶 (7) 发生缩合反应生成 1。此法合成路线简洁，但工艺中多处采用危险试剂钠氢，放大生产中具有安全隐患，对反应条件要求也比较苛刻。
②胺解得到的中间体5 与羟乙基叔丁醚 (8)发生醇解制得 N-[5-(4- 溴苯基 )-6-(2-叔丁基氧基乙氧基 )-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (9)，9 在四氯化钛条件下经过醚解脱除叔丁基得 6，6 与 7 缩合制得 1。此法采用保护基的策略，利用保护的二醇参与反应提高反应选择性。但该路线需要保护和脱保护的步骤，且脱保护采用刺激性较大的四氯化钛，工艺路线长、经济性较差。

图2为马西替坦合成路线
药理作用马西替坦是一种新型的口服 ETRA和 ETRB 双重内皮素受体拮抗剂。马西替坦在体内主要经过CYP3A4 代谢成活性代谢产物 ACT-132577，两者均有抑制 ET-1与ETA和ETB结合的生物活性。一项体外受体选择和功能阻断性试验显示，马西替坦阻断 ETA和 ETB的 IC50分别是(0.5±0.2) nmol.L-1( n=17)和( 391±182) nmol.L-1(n=17)，ACT-132577对ETA和 ETB的IC50分别是(3.4±0.4)nmol.L-1(n=4)和(987±185) nmol.L-1(n=9)。马西替坦和 ACT-132577 能够阻止 ET-1与 ETA和ETB受体结合，进一步阻止 ET-1诱导的细胞内钙增加和血管收缩。
在 DOCA(醋酸去氧皮质酮) 盐高血压大鼠中，单次给10 mg马西替坦能降低动脉血压(26±4) mmHg，单次给100 mg 波生坦能降低动脉血压(20±5) mmHg，两者对心率均无影响，马西替坦在低于波生坦10倍的浓度时就能引起同等甚至更优的降压效果，且马西替坦的持续作用时间是波生坦的2倍，显示出马西替坦优于波生坦的药理活性。
药代动力学马西替坦口服吸收后，经过 CYP3A4代谢，代谢产物主要有 ACT-132577 和 ACT373898，最后经粪便和尿液排出，其中尿液排泄途径更为重要。健康男性志愿者单次服用 10 mg 马西替坦后，血药浓度达峰时间( Tmax) 平均为 8～10 h，半衰期( t1 /2) 为 13 h。活性代谢产物 ACT-132577的Tmax平均为 48 h，t1/2为44 h。马西替坦和ACT-132577 的血药浓度在不同程度肝功能障碍者中普遍低于健康受试者，但试验中并未发现临床相关性差异，不同程度肝损伤患者应用马西替坦时不必调整药物用量。
药物成分马西替坦片包含水乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮(PVP)K30、硬脂酸镁和Tween-80等辅料。
意义 PAH 因其病因复杂多变，其治疗一直是医学界的难题，随着对 ET-1 的研究发现，ETR拮抗剂已经成为治疗 PAH 的新型药物，马西替坦作为一种新型的非选择性 ETR拮抗剂，可有效改善 PAH 患者病情和生活质量，延缓疾病进展，不良反应较少，有望在 PAH 的治疗中发挥至关重要的作用。
参考文献 [1]孙银银,董堃华,王铁闯,倪峰,李建其. 马西替坦片剂的研制及质量评价[J]. 中国医药工业杂志,2017,48(03):400-405.
[2]倪峰,吴茂江,黄雷,王军辉,潘登,李建其. 马西替坦的合成[J]. 中国医药工业杂志,2016,47(08):985-987.
[3]潘晓菲,谭初兵,时丽丽,李晓博,汤立达. 新型肺动脉高压治疗药物马西替坦[J]. 中国新药杂志,2014,23(01):3-5+10.
用途肺动脉高压药