TAK-659 (HYDROCHLORIDE)

在细胞增殖试验中，TAK-659对SYK依赖性细胞系(OCI-LY10)具有抑制作用。在B淋巴细胞中，细胞对TAK-659的敏感性与其携带的能影响SYK活性的突变有关。TAK-659对附着原发肿瘤细胞或实体肿瘤细胞系没有毒性作用。在细胞活力检测试验中，FLT3-ITD依赖性细胞系（MV4-11和MOLM-13）对TAK-659敏感。而具有野生型FLT3的RS4-11（ALL细胞系）和RA1（Burkitt's淋巴细胞株）则对TAK-659不敏感。在培养的人肿瘤细胞中，TAK-659可有效地抑制造血来源细胞的生长，浓度为在敏感株中产生半量最大反应的EC50值（11-775 nM）。在许多激酶中，TAK-659对SYK和FLT3的选择性高于其他290多种蛋白激酶50倍以上。在原代CLL细胞和Burkitt's淋巴细胞共培养体系中，TAK-659抑制Syk的激活和BCR信号。在悬浮的原代CLL细胞培养基中，TAK-659可在BCR刺激后引起SykTyr525, Btk, NFκB, ERK1/2和STAT3磷酸化的减少，呈剂量依赖性。TAK-659抑制Syk，诱导CLL细胞凋亡、抑制BCR及共培养来源的生存信号。TAK-659在原代CLL细胞中抑制对BMSC, CXCL12和CXCL13的趋化性、抑制微环境诱导的化学抗性。TAK-659不抑制TCR信号及从CLL患者中分离的原代T细胞中T细胞激活的分子生物学特征。