阿法替尼

简介用途用途作用机制生物活性靶点体外研究体内研究阿法替尼试剂级价格

阿法替尼

CAS号:850140-72-6
英文名:Afatinib
中文名:阿法替尼
CBNumber:CB62507657
分子式:C24H25ClFN5O3
分子量:485.94
MOL File:850140-72-6.mol

阿法替尼化学性质

熔点 :102 °C
沸点 :676.9±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.380
储存条件 :-20°C
溶解度 :Soluble in DMSO (up to 25 mg/ml) or in Ethanol (up to 25 mg/ml).
形态 :Yellow powder.
酸度系数(pKa) :11.79±0.43(Predicted)
颜色 :Pale yellow
稳定性 :Stable for 1 year from date of purchase as supplied. Solutions in DMSO or ethanol may be stored at -20°C for up to 2 months.

安全信息

海关编码 :29420000

阿法替尼性质、用途与生产工艺

简介
阿法替尼是第一个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。ErbB受体家族由4个成员组成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成员与其他ErbB家族成员互通信号，异常的ErbB家族信号传导，是癌细胞生长和扩散的关键驱动因素。
用途
阿法替尼是一种氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，可用于治疗呼吸道，肺，胃肠道，胆管和胆囊的癌症和疾病。阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。
用途
像拉帕替尼和那拉替尼一样，阿法替尼也是一种蛋白激酶抑制剂，还不可逆地抑制人表皮生长因子受体2（Her2）和表皮生长因子受体（EGFR）激酶。阿法替尼不仅具有对抗第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向的EGFR突变（如厄洛替尼或吉非替尼）的作用，而且还具有针对这些药物的耐药性的较不常见的突变。
然而，它对通常需要第三代药物如奥西替尼的T790M突变没有活性。由于它具有针对Her2的额外活性，因此正在针对乳腺癌以及其他EGFR和Her2驱动的癌症进行研究。
作用机制
阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。
于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。
生物活性 Afatinib (BIBW2992) 不可逆地抑制EGFR/ErbB，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)，ErbB2（HER2）和ErbB4（HER4），在无细胞试验中IC50分别为0.5 nM，0.4 nM，10 nM，14 nM和1 nM。Afatinib可诱导自噬。

靶点

Target	Value
EGFR (L858R) (Cell-free assay)	0.4 nM
EGFR (wt) (Cell-free assay)	0.5 nM
ErbB4 (Cell-free assay)	1 nM
EGFR (L858R/T790M) (Cell-free assay)	10 nM
HER2 (Cell-free assay)	14 nM

体外研究
BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在体外作用于野生型EGFR ,L858R突变型EGFR, L858R/T790M 双突变型EGFR，及HER2时IC50分别为0.5, 0.4, 10, 14 nM。在体外实验中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2还是突变型EGFR/HER2都显示出强大的活力，与gefitinib作用于L858R突变型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M双突变型EGFR的活力大100倍。在体外，BIBW2992有效抑制所有实验类型细胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人类扁平上皮癌A431细胞系表达的野生型EGFR, 鼠类NIH-3T3细胞转染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474细胞系和胃癌NCI-N87细胞系表达的内源性HER2。
体内研究活体研究时按实验对象体重，每千克口服20 mg BIBW2992持续25天，肿瘤产生明显的衰退现象，通过肿瘤切片的免疫组织化学染色观察发现，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制人类EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不仅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一样有效抑制EGFR突变型，而且还能作用于抗erlotinib和gefitinib的EGFR。