硫酸核糖霉素

氨基糖苷类抗生素是除β-内酰胺类抗生素（即青霉素类和头抱菌素类）外的 另一类泛应用的抗生素。1944年从 放线菌培养液中发现了链霉素，为第一代氨基糖苷类抗生素，以后又陆续发现了新霉素、庆大霉素、巴龙霉素、卡那霉素、双脱氧卡那霉素和丁胺卡那霉素。上述药物对听神经毒性和肾毒性比较大，带有R因子的细菌可使这类抗生素钝化。为解决上述问题，药学工作者致力于高效、低毒的新一代氨基糖苷类抗生素的研究。有希望的抗生素有沙加霉素、福提霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素和核糖霉素，其中硫酸核糖霉素是临床应用的疗效较好、毒性低的一种。 硫酸核糖霉素是一种氨基糖苷类抗生素。抗菌谱与卡那霉素相似，毒性较卡那霉素低，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、葡萄球菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌均有较好的作用。《中华人民共和国药典》2005 年版二部收载了硫酸核糖霉素及注射用硫酸核糖霉素，《国家药品标准》（化学药品地方标准上升国家标准第 2 册）收载有硫酸核糖霉素注射液。日本药局方也收载了该品种。本品进入人体后，能与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌合成蛋白质。临床上用于敏感的革兰阴性杆菌所致呼吸道、腹腔、胸腔、泌尿道、皮肤和软组织、骨组织、以及眼、耳鼻部感染。本品对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有较好抗菌活性，对结核分枝杆菌和链球菌属有微弱作用，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无作用。细菌对本品和卡那霉素有交叉耐药性。临床中本品单一给药时抗菌谱窄、易出现细菌耐药情况，而硫酸核糖霉素与低分子葡聚糖联合给药时可加重对肾脏的损害。

硫酸核糖霉素是采用国产链霉素3719经过诱变筛选所得菌种的发酵液，经提炼而得的一种氨基糖苷类抗生素。 硫酸核糖霉素是一种氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均显示有较强的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌等敏感细菌感染的疾患，如败血症、支气管炎、肺化脓症、脓胸、胆道感染、腹膜炎以及泌尿系统感染等均有疗效，与青霉素G、四环素、氨苄青霉素或邻氯青霉素间无交叉耐药，与卡拉霉素有交叉耐药，吸收良好，血浓度高，毒性低于其他氨基糖苷类抗生素。

一种高纯度硫酸核糖霉素的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将硫酸核糖霉素解析液调节至呈酸性，并进行稀释；

步骤二：将硫酸核糖霉素解析液压到充满树脂的离交柱内，再用去离子水洗涤，吸附，取样测旋光；

步骤三：用氨水继续进行洗涤，取样测旋光至旋光为“0”，停止洗涤；

步骤四：将硫酸核糖霉素解析液进行浓缩；

步骤五：将硫酸核糖霉素浓缩液成盐炭脱，得到硫酸核糖霉素脱色液，最后经喷雾干燥制得成品。

其中，步骤一中，采用硫酸将硫酸核糖霉素解析液pH值控制在5.0，用纯化水将硫酸核糖霉素解析液稀释至18μ/ml。硫酸浓度为10％，并在15℃下调节硫酸核糖霉素解析液pH值。

步骤二中，将硫酸核糖霉素解析液以180L/h的流速压到充满树脂的离交柱内，再用去离子水以180L/h的流速洗涤7小时，吸附3小时，每1小时取样测旋光。

步骤三中，用0.1mol/L的氨水以190L/h的流速洗涤70h，再将氨水流速调至90L/h进行洗涤，取样测旋光，当旋光＜0.4后，加1.5mol/L的氨水继续洗涤并控制流速为280L/h，洗涤至旋光为“0”。

步骤四中，将硫酸核糖霉素解析液通过纳滤膜浓缩，并将温度控制在40℃以下。

步骤四中，再经过蒸汽薄膜器进行二次浓缩，并控制真空度≤-0.08Mpa、温度≤65℃、流量400L/h。

一种注射用硫酸核糖霉素冻干粉针剂，包括：

硫酸核糖霉素 1000g；

用2000mL注射用水将硫酸核糖霉素溶解至500g/L；

其制备方法包括如下步骤：

(1)制备硫酸核糖霉素半成品：准确称取处方量的硫酸核糖霉素，将其加入至处方量的注射用水中，搅拌溶解至溶液澄清；再计入活性炭进行搅拌吸附，时间为30分钟，活性炭的用量为0.1％g/mL；除去活性炭，经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜过滤，所得到的滤液即为硫酸核糖霉素半成品。

(2)将硫酸核糖霉素半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥包括以下三阶段：

预冻阶段：先将冻干机板层温度降至0℃，将硫酸核糖霉素半成品放入冻干机中，保持30分钟，再经1小时降至-40℃，保持2小时；

升华干燥阶段：板层温度以4℃/小时的升温速率至-5℃～0℃，并保持3小时；

解析干燥阶段：板层温度以8℃/小时的升温速率至35℃，并保持3小时，即得硫酸核糖霉素冻干粉针剂。