ABL-001

生物活性靶点体外研究体内研究 ABL-001 试剂级价格

ABL-001

CAS号:1492952-76-7
英文名:(R)-N- (4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)- 6-(3- hydroxypyrrolidin-1- yl)-5- (1H-pyrazol- 5-yl)nicotinamide
中文名:ABL-001
CBNumber:CB23133462
分子式:C20H18ClF2N5O3
分子量:449.84
MOL File:1492952-76-7.mol

ABL-001化学性质

沸点 :631.7±55.0 °C(Predicted)
密度 :1.518±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :Store at -20°C
溶解度 :DMSO:93.0(Max Conc. mg/mL);206.74(Max Conc. mM)
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
形态 :A crystalline solid
酸度系数(pKa) :10.81±0.70(Predicted)
颜色 :White to off-white

ABL-001性质、用途与生产工艺

生物活性 Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。
靶点
Target Value
Abl1
(Cell-free assay) 0.45 nM
体外研究
ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I。ABL001与ABL1的调节位点的结合，在野生型ABL中，这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合，正常状态下，这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占，一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性。
体内研究在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗肿瘤活性，能够引起完全的肿瘤消退，并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时，能够诱导临床的抗肿瘤活性，在既往多次化疗的CML（慢性髓细胞性白血病）患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学，在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血浆清除率（CL）分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg ABL001，T _1/2term 分别为1.1和3.7小时。在大鼠中，单次静脉注射2 mg/kg，T _1/2term 为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分别为35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度为111%。