蝙蝠葛碱

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蝙蝠葛碱

CAS号:524-17-4
英文名:DAURICINE
中文名:蝙蝠葛碱
CBNumber:CB0499738
分子式:C38H44N2O6
分子量:624.77
MOL File:524-17-4.mol

蝙蝠葛碱化学性质

熔点 :115°
比旋光度 :D11 -139° in methanol
沸点 :712.3±60.0 °C(Predicted)
密度 :1.185±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :-20°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度 :DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
形态 :Solid
酸度系数(pKa) :9.31±0.45(Predicted)
颜色 :Pale Beige
水溶解性 :slightly soluble in water
InChIKey :AQASRZOCERRGBL-ROJLCIKYSA-N
SMILES :C1(O)=CC=C(C[C@@H]2C3=C(C=C(OC)C(OC)=C3)CCN2C)C=C1OC1=CC=C(C[C@@H]2C3=C(C=C(OC)C(OC)=C3)CCN2C)C=C1
CAS 数据库 :524-17-4

蝙蝠葛碱性质、用途与生产工艺

生物碱蝙蝠葛碱又称北豆根碱，由防己科植物蝙蝠葛(山豆根)的根茎中提取分离而得一种双苄基四氢异喹啉生物碱，属毒性药物，药理研究表明，蝙蝠葛碱具有抑菌、抗心律失常、对心肌缺血的保护作用、对大脑局部缺血的保护作用和抗肿瘤等作用。作用与奎尼丁相似，无抗胆碱作用。对钾、钠、钙跨膜离子流均有抑制，可降低动作电位0相最大上升速率和振幅，延长心房和心室肌动作电位时程。降低自律性和心肌兴奋性，减慢心率，抑制心肌收缩力。具有起效快、恢复慢的特点。蝙蝠葛碱是一种疗效高而副作用小的广谱抗心律失常药，已经生产并在临床应用，适用于治疗快速型心律失常，尤其对房性、交界性和室性早搏效果较佳;对预激综合征伴室性心动过速效果也好;对心房扑动和颤动效果较差。
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理化性质略微黄色无定形体，熔点115℃，[α]D11-139°(甲醇)；溶于乙醇、丙酮及苯，略微溶于乙醚。
北豆根北豆根又称蝙蝠藤、蝙蝠葛，为防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根。多年生缠绕草本，长达数米，全株近无毛。根茎长，较粗壮，黄褐色。生于山坡、路旁、灌木丛中。分布辽宁等地。春、秋季采挖，除去泥沙及杂质，晒干。
北豆根性苦寒，有小毒，具有清热解毒、理气化湿、祛风止痛的效用，临床常用于治疗热毒泻痢、咽喉肿痛、风湿痹痛等病症。北豆根中总生物碱的含量约为1.7 %~2.5%，其中的有效成分蝙蝠葛碱的含量最髙。其含量约占总生物碱的50%，且具有很强的药理活性。抗菌作用：对金黄色葡萄球菌、絮状表皮癣菌和白色念珠菌均有抑制作用。
我国东北及日本产蝙蝠葛根含生物碱山豆根碱，汉防己碱，蝙蝠葛碱、木兰花碱。叶含青藤碱，尖防己碱，双青藤碱，光千金藤碱，去羟尖防己碱。山豆根碱在麻醉动物身上有降压作用，脉博波增大，呼吸有短暂之兴奋。其降压作用原理为中枢性的，同时对血管也有直接扩张作用(10-6～10-5浓度可扩张离体兔耳血管)。此外，对神经节的阻断(5～10毫克/公斤可阻断猫颈上神经节的冲动传导)无疑也是引起降压的一个原因。在临床上，对轻症高血压患者有效，使肾小球滤过功能好转，但对严重患者无效。它能抑制兔离体小肠的收缩及降低肠的张力，有解痉作用。并可降低血胆甾醇。毒性很小，蝙蝠葛碱为季铵化合物，有良好的肌肉松弛作用，其作用性质与箭毒同。可增加离体兔肠的张力。

图1为植物蝙蝠葛图片。
分析方法 1.中和法: 取本品约0.3g , 精密称定, 加无水乙醇5 ml , 溶解, 加甲红指示液1滴, 精密加N/10硫酸液25.00 ml, 用N/10 氢氧化钠液滴定。
2.非水碱量法: 取本品约0.8 mEq , 精密称定加无水冰醋酸10ml ,溶解后加醋酐5ml, 结晶紫指示液5滴, 用N/10 高氯酸浴液滴定至溶液呈兰色。(终点用电位法对照), 并将结果用空白试验校正。
3.紫外分光光度法:取标准品适量, 精密称定, 以N/1O盐酸为溶媒, 配制成每lml含标准品100μg 的溶液。精密量取1.0、2.0 、3.0 、4.0、5.0ml , 分别置于10ml 量并中, 用N/10 盐酸稀释至刻度, 摇匀, 照分光光度法, 以N/10 盐酸为空白, 于279±1nm 波长处分别测定吸收度. 以吸收度为纵座标, 浓度为横座标, 绘制标准曲线。取样品适量, 精密称定,以N/10盐酸制成每1ml约含本品30μg的溶液, 以N/10 盐酸为空白, 于279±1nm 处, 测定吸收度, 从标准曲线查出相当浓度,计算含量。
4.高效液相色谱法：Hypersil ODS2-C18色谱柱( 4.6mm × 150 mm，5 μm) ，流动相缓冲液( 将0.68 mL磷酸和0.71 mL的三乙胺混合液加水至500mL，过0.45μm 水系微孔滤膜)-乙腈(76∶24 ) ，检测波长281 nm，柱温40 ℃，流速1.0 mL?min -1 ，进样量10μL。蝙蝠葛酚性总碱(45g) 溶于5倍量CHCl3溶液中，3% NaOH 萃取4次(CHCl3 -NaOH体积比1∶3 ) ，取CHCl3层纯净水洗1次，1% HCL萃取3 次(CHCl3 -HCL体积比1∶3) ，取酸水层3% NaOH 调pH9放置析出沉淀，滤过，取沉淀水洗至中性，室温干燥，得蝙蝠葛碱粗品，经HPLC 测定，平均质量分数85.08%。
北豆根提取蝙蝠葛碱方法参照温浸法，北豆根药材不用水浸泡而直接切断(0.5～1cm) ，酸水渗滤提取。取北豆根原药材1kg，加1%硫酸水溶液浸泡12 h，渗漉速度3.5 mL?min -1 (按24h渗漉出10倍量酸水液计算) ，收集16倍量酸水液，滤过后加40% 氢氧化钠液调pH 9(同时搅拌均匀)，静止24h，析出沉淀，弃去上清液，沉淀抽滤至近干，水洗至pH 7～8，将沉淀自然干燥得到蝙蝠葛酚性总碱，经HPLC 含量测定，总碱质量分数在73.63%～80.72%。
蝙蝠葛酚性总碱溶于CHCl3溶液中，0. 5% NaOH 萃取4 次，CHCl3层用纯净水洗涤残留的碱，CHCl3层用1%HCL 萃取3次，收集酸水层，0.5% NaOH调pH 9，放置析出沉淀，过滤，室温干燥得到蝙蝠葛碱。
药理活性蝙蝠葛碱的药理作用与奎尼丁有类似之处, 具有降低心肌收缩力, 抑制自律性,延长功能不应期, 降低兴奋性, 减少右心频率, 减低动作电位零相上升幅度和速率, 延长动作电位时程,抗乙酸胆碱缩短心房肌动作电位时程等作用。本品对心肌细胞跨膜离子转运无选择性作用, 而有抗钙阻钠的双重作用。
药理作用 1.抑菌作用：经体外抑菌试验证实，蝙蝠葛总碱、蝙蝠葛酚性碱、蝙蝠葛碱对多种呼吸道细菌和肠道细菌均有抑菌作用。其中蝙蝠葛碱的抑菌作用最强，抑菌率高达83.33 %。蝙蝠葛碱对肺炎双球菌抑制效果最为明显。
2.抗心律失常作用：蝙蝠葛碱可以抑制早后去极化所导致的心律失常。相关试验也证实，蝙蝠葛碱对多种实验性心律失常均有效。
3.对心肌缺血的保护作用：蝙蝠葛碱作为蝙蝠葛酚性碱的主要活性成分，能有效改善心肌代谢和冠状动脉循环血流，起到对心肌缺血的保护作用。
4.对大脑局部缺血的保护作用：蝙蝠葛碱能够抑制血栓的形成，能够抑制血小板活化因子的释放，从而抑制动脉血栓的形成。其具有改善大脑局部缺血、缩小大脑局部缺血的脑梗塞范围，进一步改善神经运动功能。蝙蝠葛碱对大鼠脑组织促进Bcl-2 蛋白的表达，抑制Bax蛋白的表达，增加Bcl-2/Bax 的比值，减少机体神经元的凋亡，保护脑组织因为脑缺血、缺血再灌注损伤造成的伤。 5.抗肿瘤作用：蝙蝠葛碱对多种肿瘤细胞具有抑制作用。蝙蝠葛碱能够有效抑制人早幼粒细胞白血病和人红白血病细胞株。蝙蝠葛碱对鼻咽癌细胞株有细胞毒作用，能有效抑制高分化型鼻咽癌细胞。蝙蝠葛碱对体外培养的肺癌细胞株QG-56 有显著的抑制作用，有显著的抗肿瘤作用，诱导肿瘤细胞发生凋亡，起到保护机体组织细胞的作用。
6.抗高血压作用：采用注射器从股静脉对大鼠注射肾上腺素，指出在很短的时间内不同剂量组的蝙蝠葛碱对大鼠就有显著的降压作用，持续时间1h以上，并且指出随着蝙蝠葛碱剂量的增加，降压效果越好。
毒理学小鼠口服本品的LD50为1180±130mg/kg , 安全指数为8.6, 远较奎尼丁的4.6安全。亚急性毒性试验表明, 大鼠长期缓慢饮用本品, 虽剂量大也无明显毒性, 对心、肝、肾等脏器组织无变化。特殊毒理试验, 结果未见本品致突变、致畸、致癌作用。
采用MTT法检测蝙蝠葛碱对肝细胞和肾细胞活力及其对细胞形态进行观察，结果显示给药后，肝肾细胞均不同程度的皱缩、减少、死亡，且随药物浓度的增加呈现状态不良的细胞数目明显增多。
代谢本品口服后自胃肠道吸收, 并广泛分布于全身各器官中, 于1-2h 在心、肝、肺、肾、脑中均达最高峰浓度, 而血浆药浓度则较低。在体内经粪便和尿排泄。
静注蝙蝠葛碱在大鼠体内药代动力学为二室开放模型,符合一级动力学线性消除过程。灌胃给药后大鼠血药浓度低,峰浓度小于lrng?L-1,且血药浓度-时间曲线呈明显双峰现象。其绝对生物利用度约为16.6%。编蝠葛碱经两种给药途径后药物在各组织器官中均有分布,且在同一时间内各组织含量明显高于血药浓度。静注后以肺组织含量最高,而灌胃给药后以胃、肠、肝组织含量最高。48h尿粪累积排泄31.22%。给药后不同时间点胃肠道各段药物残余量研究结果提示胃肠循环的存在。
不良反应服用本品后一般反应有食欲减退和嗜睡,少数患者有腹胀、腹痛、大便次数增加, 个别有便秘现象。
注意事项 (l) 对年高、病重、心肌受损患者慎用；(2) 用药期间定期检查肝功能, 对原有肝病患者不宜用本品。
贮存方法密闭, 于避光处保存。
化学性质来源于防己科植物蝙蝠葛(山豆根)的根茎
用途用于含量测定/鉴定/药理实验等。
药理药效:降低自律性和心肌兴奋性，并可减慢心率、抑制心肌收缩力。具有起效快、恢复慢的特点。由胃肠道吸收，1-2h达血药浓度峰值，经粪便和尿排出。本品是一种广谱的抗心律失常药，适用于快速型心律失常，尤其对房性、交界性和室性早搏效果较佳；对预激综合征伴室性心动过速效果也好；但对房扑和房颤效果较差。