兰地洛尔

β1受体阻断剂用途合成方法不良反应注意事项临床评价

兰地洛尔

CAS号:133242-30-5
英文名:Landiolol
中文名:兰地洛尔
CBNumber:CB01011742
分子式:C25H39N3O8
分子量:509.59
MOL File:133242-30-5.mol

兰地洛尔化学性质

沸点 :727.5±60.0 °C(Predicted)
密度 :1.201±0.06 g/cm3(Predicted)
酸度系数(pKa) :13.73±0.20(Predicted)

兰地洛尔性质、用途与生产工艺

β1受体阻断剂艾司洛尔(esmolol) 是目前围手术期最常用的β1受体阻滞药, 除降低心率外, 大剂量可导致血压下降。兰地洛尔(landiolol)是在艾司洛尔的化学结构基础上进行改造而获得的新化合物，具有更高的心脏选择性, 对β1受体的选择性是β2受体的251倍，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心搏数增加，改善心动过速性心律失常。本品无内在拟交感活性和膜稳定作用，本品血中T1/2极短，约为4min，与现有的β受体阻断药不同，主要用于手术时心动过速、心房纤维性颤动、心房扑动的治疗。
艾司洛尔为超短效、高选择性 β-受体阻滞剂，本品无内源性拟交感作用，治疗剂量无膜稳定作用。主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而阻断β1受体，具有减缓静息和运动心率、降低血压、降低心肌耗氧的作用，在冠脉血管闭塞后本品能加快缺血心肌的恢复，减少梗死面积，其生理作用仅限于窦房结和房室结。用于手术前后或术中以及其他紧急状况下迅速控制室上性心动过速、心房颤动或扑动的频率或使之复律，也可用于控制非代偿性的窦性心动过速及治疗心肌缺血或梗死。
用途用于手术时心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)。
有关兰地洛尔的用途、合成方法、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-28）
合成方法 反合成分析
兰地洛尔含有长链结构，并含有酯基、酰胺、醚和β-胺基醇等比较容易切断的基团。因此，可以分步将这些策略键切断，得到简单的起始原料。首先，将β-胺基醇切断得到胺2和环氧化物3。其次，将环氧化物3中的醚键切断得到S-环氧溴丙烷4和酚5。最后，将酚5中的酯键切断得到酸7和氯代缩酮6。兰地洛尔分子中两个手性都可以通过手性源方法构建。

图1为兰地洛尔反合成路线
合成路线
以3-(4-羟基苯基)丙酸7和氯代缩酮6为起始原料进行酯化，所得酯的酚羟基与S-环氧溴丙烷成醚3。最后，用胺2对环氧基进行亲核进攻，以43%收率得到兰地洛尔1。

图1为兰地洛尔合成路线
不良反应本品总的不良反应发生率为15.6%(80例/513例)，主要不良反应有低血压60例(11.7%)、心动过缓3例(0.6%)、心电图ST端低下2例(0.4%)、肺动脉压升高1例 (0.2%)、喘息1例(0.2%)、ALT升高 4例(0.9%)、AST升高3例(0.7%)，未见严重不良反应。
注意事项心源性休克、对本品过敏患者、明显心功能不全、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、严重窦性心动过缓者禁用，手术麻醉过程中心肌抑制者、支气管哮喘、充血性心力衰竭、糖尿病、老年患者、肝功不全、甲状腺疾病、低血压、外周血管病者慎用，停药时应缓慢，避免骤停。
临床评价手术时，由于气管内插管及拔管、切开皮肤以及手术操作等对身体的各种刺激，引起交感神经兴奋，释放出过多的儿茶酚胺，使心搏数增加，易引发心动过速性心律失常。特别是伴有缺血性心脏疾病及高血压的患者，仅仅由于心搏数增加就会增强心脏的负荷，从而引起冠状动脉等缺血。兰地洛尔即是针对于此而开发的药品。临床试验表明，非麻醉状态或手术时麻醉状态下，对于紧急状态的快速性心律失常，如房颤、房扑、窦性心动过速，本品在1 min内给药 0.125 mg/kg，继以0.04 mg/(kg·min)静脉给药，给药后2～3 min，心率明显减慢，在持续给药过程中，快速性心律失常可得到有效控制。