棘白菌素

真菌细胞壁在生长和发育过程中结构会发生变化的动态, 需要重塑β-1, 3-和β-1, 6-葡聚糖的交联。由于细胞壁对真菌细胞存活至关重要, 因此改变细胞壁完整性的棘白菌素类等药物会导致细胞压力显著增大。为了防止这种不稳定的环境压力, 真菌拥有一系列适应性反应机制。棘白菌素会激活一组调控蛋白激酶C (PKC) 细胞完整性信号传导途径的基因, 以及细胞壁维持和构建所需的基因。细胞表面的应激信号被传递到Rho1 GTP酶, 再调动各种效应。细胞壁完整性信号的激活改变了细胞壁的各种聚合物的产生, 以及细胞壁结构和重塑。棘白菌素抑制葡聚糖生物合成诱导PKC, Ca2+/钙调磷酸酶/Crz1和HOG (高渗透压甘油信号转导途径) 以此介导响应。同时还诱导Hsp90, 通过其互作蛋白钙调神经磷酸酶和Mkc1以及共伴侣蛋白Sgt1最终导致对棘白菌素类药物产生耐受。Hsp90协调细胞应激反应系统, 对唑类和棘球白素的耐药性产生深远的影响, Hsp90的遗传或化学调节会降低棘球白素耐药性。棘白菌素还诱导保持细胞壁结构完整性的几丁质合成的补偿性增加, 因为几丁质取代β-1, 3-葡聚糖并降低对药物的敏感性。几丁质的补偿性增加是由PKC, HOG和钙调磷酸酶信号通路协调的。对于大多数念珠菌属物种, Chs2和Chs8的激活使得在存在杀真菌水平的棘白菌素的情况下依然能够存活。在光滑念珠菌中, PKC信号传导途径Slt2的末端MAPK控制几丁质对棘白菌素的反应敏感性增加。几丁质水平的增加与超过正常治疗剂量的棘白霉素水平观察到的矛盾增长有关。最后, 细胞膜鞘脂可以与棘白菌素相互作用并调节酶对药物的敏感性。