莫那匹韦

莫那匹韦(Molnupiravir,代号EIDD‑2801或MK‑4482)，化学名((2R,3S,4R,5R)‑3,4‑二氢‑5‑(4‑(羟胺基)‑2‑氧代嘧啶‑1(2H)‑基)四氢呋喃‑2‑基)甲基异丁酯，是一种由美国药业巨头默沙东研发的小分子胞苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性。其能够抑制SARS‑CoV‑2、MERS‑CoV、SARS‑CoV和COVID‑19病原体。因为口服药物使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人，因此受到广泛关注。

莫那匹韦的作用机制为靶向病毒RNA复制、转录所必需的RdRP，药物进入人体后在血浆中水解为β-D-N4-羟基胞苷(EIDD-1931，NHC)，并进一步在细胞内磷酸化，形成活性物NHC-TP(EIDD-1931-5'-三磷酸盐)，而NHC-TP会被病毒的RdRp认作底物合成嵌入新的RNA中，但不会就此终止RNA复制，而是引发“致死突变”使得该条RNA无法进一步合成病毒。

莫那匹韦(EIDD-2801/MK-4482，图2)是由美国埃默里大学、美国Ridgeback Biotherapeutics公司和美国默沙东公司共同开发的一款口服前体药，商品名Lagevrio，于2021年11月4日率先获得英国的上市批准，并于2021年12月23日紧随Paxlovid获得美国紧急使用授权，用于治疗轻中度并伴高进展风险的成人患者，剂量为每次4粒(共800 mg)，日服2次，连续5 d，在检测结果呈阳性并出现症状5 d内尽快服用。

一种“一锅法”制备莫那匹韦的方法,包括： 

a.将式2的胞苷加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF-DMA中,在加热下搅拌反应,减压蒸馏脱除溶剂得到中间体3；

b.向步骤a得到的中间体3中加入有机溶剂,然后添加三乙胺、对二甲氨基吡啶DMAP,降温至-10至0℃后,添加异丁酸酐,于升高的温度下反应；在反应结束后,加入适量纯化水,搅拌静置后分液操作,收集有机相,干燥后减压蒸馏脱除溶剂,得到中间体4；

c.向步骤b得到的中间体4中加入水饱和的正丁醇,然后添加三氟乙酸锌,再分批添加盐酸羟胺,加热下搅拌反应,反应结束后降至室温,过滤,液体静置分液,收集有机相,干燥后减压蒸馏脱除溶剂,得到式1的莫那比拉韦粗品；其中,步骤c中三氟乙酸锌和盐酸羟胺的摩尔用量以式2的胞苷计为,胞苷：三氟乙酸锌：盐酸羟胺＝1：0.15～0.30：3～4；

d.将步骤c得到的粗品加热溶于甲基异丙基酮中,然后降温至-5℃至10℃析出固体,过滤收集固体后加热溶于纯化水中,降温至0～5℃析晶,过滤、干燥后得到莫那匹韦精制成品。