942189-39-1

76-83-5

5401-94-5

942189-39-1

以三苯基氯甲烷和5-硝基吲唑为起始原料，合成3-溴-5-硝基-1-三苯甲基-1H-吲唑的一般步骤如下：首先，将化合物制剂分为三种中间体制剂A、B和C，随后进行中间体的偶联反应。所有中间体均以市售化合物为起始原料。通过溴-4-氰基苯与甲基肼在酸性条件下的反应制备化合物5，以中等产率得到肼基亚氨酸酯2。随后，经过两步与甲酸的反应，获得溴苯基-N-甲基三唑中间体3。通过市售的Boc保护的四氢吡啶-硼酸酯的Suzuki偶联反应引入四氢吡啶环，形成三环体系4。接着，通过脱保护的4与氯乙酰氯的反应，以极好的收率得到氯乙酰胺5。从市售的6开始，经过5个步骤以良好的收率得到吡咯烷核10a。使用亚硫酰氯进行反应，得到硫代甲基烯烃7。通过环加成反应（2+3）得到8，随后去除苄基保护基，得到9。利用L-酒石酸在甲醇中进行酸拆分，过滤后得到纯的(S)对映体9。在作为Boc衍生物保护并进行甲酯水解后，获得10，总产率为50%。化合物17由市售的吲唑11制备。吲唑11在3-位的溴化反应无需色谱分离，以优异的收率得到12。溴化合物12与14的Suzuki偶联反应后，经过色谱分离得到硝基吲唑16。将16还原得到苯胺17，作为定量产率的油状物，无需色谱分离。中间体的最终偶联通过将17与10a偶联进行，以良好的收率得到18。在去除Boc和三苯甲基保护基后，与5的最终偶联反应得到(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，随后进行色谱分离。最终纯化通过从甲醇/二乙醚中结晶完成。该合成路线成功制备了(S)-N-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺游离碱（化合物I）。

参考文献：

[1] Patent: WO2016/100152, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 10

[2] Patent: WO2016/100147, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 5; 8

[3] Patent: WO2017/40362, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 4; 6