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1. 将5-氯-2-甲基苯甲酸（5.04 g，29.5 mmol）溶于装有水冷凝器的250 mL圆底烧瓶中的100 mL乙醇中。加入0.5 mL浓硫酸，并将溶液加热至回流状态。保持回流48小时后，冷却至室温。减压蒸馏除去乙醇。将所得油状物溶于300 mL乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液（2×300 mL）洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到5.12 g（产率87%）5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯，为透明油状物。 2. 将5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯（16.60 g，83.56 mmol）和二乙基-(3-吡啶基)硼烷（13.52 g，91.92 mmol）溶于装有磁力搅拌器的500 mL圆底烧瓶中的100 mL四氢呋喃中。加入碳酸钠（26.57 g，250.69 mmol）和50 mL水，随后加入乙酸钯（0.38 g，1.67 mmol）和(2'-二环己基磷烷基-联苯-2-基)-二甲基胺（AmPhos，0.92 g，2.51 mmol）及25 mL乙醇。将混合物加热回流6小时，冷却至室温。用600 mL水稀释混合物，用乙醚（2×300 mL）萃取。合并有机相，用1N HCl（3×200 mL）萃取。合并酸性萃取物，用5N氢氧化钠水溶液调至碱性。碱性层用乙醚（3×500 mL）萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到19.57 g（产率97%）5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯，为棕色油状物。 3. 向500 mL氢化容器中加入2.0 g氧化铂（II），并用氮气吹扫。加入5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯（19.57 g，81.10 mmol）的200 mL乙酸溶液。将悬浮液在45 psi下氢化18小时。通过硅藻土过滤催化剂，并用200 mL乙酸洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将所得油状物溶于500 mL水中，用5N氢氧化钠水溶液调至碱性。用乙酸乙酯（2×500 mL）萃取碱性层，合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得油状物溶于200 mL热乙醇中。加入L-(+)-酒石酸（12.17 g，81.1 mmol）至乙醇溶液中，室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，通过过滤收集。将白色固体从热的5% H2O/乙醇（300 mL）中重结晶，随后从350 mL热的20% H2O/乙醇中重结晶，得到11.25 g（产率35%，95.8% ee）的(S)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-L-酒石酸盐，为白色固体。 4. 合并母液并减压浓缩。将所得油状物溶于300 mL水中，用5N氢氧化钠水溶液调至碱性。用乙酸乙酯（2×300 mL）萃取碱性层，合并萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得油状物溶于200 mL热乙醇中。加入D-(-)-酒石酸（6.82 g，45.4 mmol）至乙醇溶液中，室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，通过过滤收集。将白色固体从热的5% H2O/乙醇（300 mL）中重结晶，随后从350 mL热的20% H2O/乙醇中重结晶，得到13.51 g（产率42%，100% ee）的(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸盐，为白色固体。 5. 将(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸（2.02 g，5.08 mmol）溶于100 mL乙酸乙酯中，用100 mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得油状物溶于10 mL甲苯中，加入咪唑-1-羧酸4-三氟甲基苄基酯（1.37 g，5.08 mmol）。将反应在室温下氮气保护下搅拌72小时。将反应用水（200 mL）稀释，用1N盐酸水溶液酸化，并用乙醚（2×150 mL）萃取。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/48334, 2004, A1. Location in patent: Page 147-149

[2] Patent: US2009/312323, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 12

[3] RSC Advances, 2018, vol. 8, # 12, p. 6306 - 6314