美罗培南的临床应用

背景及概述^[1]

美罗培南是碳青霉素烯类抗生素，其抗菌谱广、抗菌活性强、对多种β－内酰胺酶和人体肾脱氢肽酶－1(DHP－1)稳定，对革兰阴性菌，特别是对铜绿假单胞菌，具有很强的抗菌活性。此外，美罗培南对肾脏和中枢神经系统毒性也较小，使其在临床应用广泛。美罗培南在临床上应用范围广泛，对各个部位的感染有较高的临床治疗价值。综合其药理学机制，其特点可概括为抗菌谱广泛、耐药率低、不良反应发生率较低、同时它不需与其他酶抑制剂联用，可单剂使用，除此以外还有经济成本低的优点。但是考虑到不同患者的机体差异，尤其是应用CＲＲT的患者以及最低抑菌浓度各不相同，常规用药方案可能不能达到预期治疗目的。不仅如此，各个医疗中心的技术支持存在差异(例如MIC的监测、美罗培南血药浓度的监测、β－内酰胺酶的监测)，给用药有效性和安全性带来了诸多疑问。如何根据患者个体资料与临床药效学参数模型，加强药物疗效监测，确定给药方案，以保证治疗效果与降低耐药率，减少不良反应发生，是一个值得深入研究的问题。

药物作用及临床应用^[2]

本品系第二代碳青霉烯类抗生素，对人体脱氢肽酶-Ⅰ稳定，不需与肾脱氢肽酶抑制剂合用。抗菌谱甚广，抗菌活性强，对革兰阴性和阳性菌，需氧菌、厌氧菌皆有良好抗菌活性。对葡萄球菌和肠球菌属的抗菌作用较亚胺培南稍弱；耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌对本品耐药。对肠杆菌科细菌的抗菌活性较亚胺培南强2～32倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2～4倍。部分鸟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、嗜肺军团菌也对本品敏感。对厌氧菌的抗菌活性与亚胺培南相仿。对大多数β-内酰胺酶稳定。适用于治疗多种细菌所致的肺部感染、尿路感染、腹腔感染等重症感染。不宜用于耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗。

用法和注意事项^[2]

成人每日2～3次，每次0.5～1g静脉给药；儿童每日3次，每次10～20mg/kg，体重>50kg者按成人剂量给药；轻、中度感染者可肌内注射。

不良反应、禁忌和药物影响^[2]

常见恶心、呕吐、腹泻、皮疹、瘙痒、头痛、静脉炎；实验室检测异常包括血小板减少、嗜酸粒细胞增多、中性粒细胞减少和胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高等；偶有癫痫发生。对本品过敏者禁用，青霉素过敏者及妊娠、哺乳期妇女慎用，3个月以内婴儿应用本品的安全性和有效性尚未确定。与齐多夫定、昂丹司琼、多种维生素、多西环素、地西泮、葡萄糖酸钙和阿昔洛韦等药有配伍禁忌。可出现抗人球蛋白试验假阳性，长期用药可出现口腔和阴道念珠菌感染，丙磺舒可抑制本品经肾脏排泄，不宜联用。

制剂规格^[2]

倍能、美平、海正美特粉针剂：250mg/瓶，500mg/瓶。

制备^[3]

直接从美罗培南关键中间体9H经过常规的催化环合酯化保护缩合工艺不经分离直接催化氢解制备美罗培南，该方法简化了生产工艺，收率高，成本低。明显降低生产环节，提高效率，节约成本。

1）在连接有尾气吸收装置的1000ml三口瓶中加入50g重氮酮酯中，加入260ml无水乙酸乙酯(含水＜0.05％)，搅拌溶解，升温至75℃，移走热源，停止加热，一次性加入辛酸铑0.25g，有大量气体溢出，半小时后气体溢出不明显，取样，当重氮酮酯含量低于0.3％时，准备下步反应，如高于0.3％，则保温继续反应30分钟。

2）在另一1000ml三口瓶中，加入乙腈300ml，再低温反应器中预冷至-25℃，将上步环合物反应液一次性加入，50ml乙腈洗涤合并，加入三乙胺20ml，加入二苯氧基磷酰率45ml，调节温度在-15℃下反应1小时，取样，当双环酮(化合物3)含量低于0.5％时，降低温度至-35℃(如高于0.5％则补加1ml二苯氧磷酰氯继续反应0.5小时)，加入二异丙胺5ml，10分钟后加入三乙胺15ml，加入美罗培南侧链54g，于-30--35℃下反应1小时后取样，确保MAP(4)含量低于0.5％，(如高于0.5％，则补加三乙胺2ml，侧链0.5g继续反应30min)时，加入5％的磷酸二氢钠水溶液500ml，补加乙酸乙酯200ml，搅拌后分出水层，上层继续用5％的磷酸二氢钠水溶液500ml洗涤两次，分出乙酸乙酯层，加入到2000ml的高压斧中，加水500ml，加入10％Pa/c10g(折干计)，密封经氮气置换3次后，加氢至1.8MPa，加入甲基吗啉35ml，开启搅拌，升温至40℃，反应1小时，冷却，泄压，取出氢解液过滤，分出乙酸乙酯层，水层加入15g活性炭室温脱色30min，过滤，水层加入5000ml三口瓶中，冷却至10-15℃，一次性加入丙酮2000ml，滴加丙酮1000ml，水溶液浑浊有晶体析出，降温至5℃，养晶30min，过滤，得类白色美罗培南粗品51.6g，总收率78.5％，含量95.8％。

3）美罗培南的精制

将上述美罗培南粗品10g加入到500ml三口瓶中，加入400ml纯化水溶解，加碳1g脱色30min，过滤，滤液加入到1000ml三口瓶中，于10-15℃下滴加丙酮2000ml，水溶液变浑，有晶体析出，养晶30min，过滤，20ml丙酮洗涤，-0.09kpa/40℃干燥2小时，美罗培南成品8.8g，收率88％，含量98.9％(归一法)。

主要参考资料

[1] 美罗培南给药方案及临床疗效监测的研究进展

[2] 常用新药精汇手册

[3] CN201010289224.0一种制备美罗培南的方法