长春氟宁酒石酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

长春氟宁酒石酸盐(vinfluninetartrate，VT)是由法国PierreFabre公司开发的一种新型的半合成长春花碱，通过抑制微管蛋白的细胞增殖发挥其抗肿瘤作用，用于治疗膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。VT与酒石酸长春瑞滨的区别在于C-20'位上由两个氟原子取代两个氢原子。在人和鼠类13种肿瘤模型的体外抗癌实验中发现，VT比酒石酸长春瑞滨具有更好的抗癌活性和较小的神经毒性的特点。然而该药仍存在一定的剂量限制性毒性反应。脂质体作为一种靶向给药剂型，可改变药物的体内分布，降低药物的毒性及不良反应，提高药物治疗指数。

结构

制备^[2]

长春氟宁酒石酸盐制备如下：

1）向5L反应釜中加入酒石酸长春质碱50克和文多灵51克，同时加入1300ml纯化水，再加入少量盐酸溶液、甘氨酸等，将先溶解好的150ml氯化铁溶液倒入反应釜中，常温下，封闭体系，反应过夜，待原料反应接近完毕后，向反应液中加入0.7L硼氢化钠溶液（含硼氢化钠固体3.5克），并加入适量碱液，调节体系呈碱性，并充分搅拌均匀，再用氯仿萃取，收集有机相，合并有机相，浓缩至干，称重，得到脱水长春碱98克，此步收率97.03%。将98克脱水长春碱用500ml甲醇溶解，转移至冰箱中，结晶过夜，重复此操作3次，得到脱水长春碱精品，HPLC检测，其纯度为99.17%，烘干，质量为68克，此步收率69.39%。将68克脱水长春碱用350ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml圆底瓶中，加载液氮，将体系温度降至0℃，迅速加入10ml三氟乙酸，继续降温至-80℃，加入17克溴代丁二酰亚胺，加完后，密闭体系，反应2H，反应结束后，立即撤去-80℃液氮，换上-20℃液氮，保温，此温度下加入27.5克乙酸铵，加入后立即加入四氟硼酸银12.2克，并加入140ml四氢呋喃水溶液，加完后保温反应30min，之后撤去液氮，于常温下反应2H，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液将体系PH值调成碱性，终止反应，用三氯甲烷萃取，合并有机相旋干，称重，得到长春瑞滨粗碱67.6克，此步收率99.4%。将长春瑞滨粗碱用200ml三氯甲烷溶解，进行硅胶柱层析，硅胶填量为500克，用氯仿：甲醇=9.5：0.5（体积比）的洗脱液进行洗脱，接收纯度大于99%的洗脱液，浓缩干，称重，得长春瑞滨精品18.3克，此步收率27.07%。

2）向一圆底瓶中加入长春瑞滨18.3克，加入95ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶内加入9mlHF/SbF5的混合液，密闭体系，反应2H，用饱和碳酸氢钠溶液，将体系PH值调成碱性，再用氯仿萃取，合并有机相，浓缩至干，得长春氟宁粗品17.7克，收率96.72%。长春氟宁粗品用50ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱，硅胶填量为100克，洗脱液为氯仿：甲醇=9.5：0.5，接收纯度大于99%的洗脱液，合并浓缩至干，称重，得4.7克长春氟宁精品，收率26.55%。

3）取4.7克长春氟宁，加入1.40克酒石酸，用30ml无水乙醇溶解，成盐反应2H，过滤抽干，得长春氟宁酒石酸盐5.9克，收率96.72%。取酒石酸长春氟宁固体5.9克，用70ml丙酮溶解，置于零度冰箱中，结晶，结晶完成后，取出，撇去上清液，固体抽干，得到长春氟宁酒石酸盐成品4.16克，收率70.5%，最终合成长春氟宁酒石酸盐的总收率为4.12%。

主要参考资料

[1] 酒石酸长春氟宁脂质体的体内外评价

[2] CN201210424177.5一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺