他斯索兰钠盐的制备
发布日期:2020/10/18 17:56:53
背景及概述[1]
最近,酰基磺酰胺LY573636·Na(他斯索兰钠盐)已经出现据报道具有针对多种抗体的强效抗肿瘤活性,动物模型中的肿瘤异种移植物包括:结肠,肺,乳房,卵巢和前列腺。
制备[1]
他斯索兰钠盐的制备如下:
步骤1):5-溴噻吩-2-磺酰胺(3)
在N2下将磺酰氯2(200.36g,766.1mmol)和2-甲基四氢呋喃(1.2L)合并,形成浅黄色溶液。将溶液冷却至0-5℃。在0.5小时内将浓缩的NH4OH水溶液(384.29g,3.07mol)滴加到反应中。使反应温热至室温,并加入去离子水(600mL)。使用37%浓度将反应混合物的pH调节至pH~2。盐酸水溶液(484.1g,4.85mol)。分离各相,水层用2-甲基四氢呋喃(200mL)反萃取,合并有机层。将DI水(1L)加入到有机层中,并在大气压下蒸馏混合物直至反应器温度达到99℃。收集总共1475mL馏出物。
使混合物冷却至室温,在此期间形成磺酰胺3浆液。一旦在室温下,加入固体碳酸氢钠(19.65g,233.9mmol),并将浆液搅拌90分钟。过滤产物,用去离子水(600mL)洗涤湿饼。将产物在Vacuo中在45℃下干燥过夜,得到178.54g(734.9mmol,95.9%产率)灰白色产物,其含有不可检测水平的二聚体9.5-溴噻吩-2-磺酰胺,产率734.9mmol,95.9%
1HNMR(d6-DMSO,400MHz): δ7.79(s,2H); 7.38(d,J=4.0Hz,1H); 7.30(d,J=4.0Hz,1H)。
13CNMR(d6-DMSO,100MHz): δ146.6, 130.9, 130.6, 116.8。
步骤2):N-(5-溴代噻吩-2-基磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺(6)。
在N2下将磺酰胺3(5.02g,20.65mmol)与乙酸异丙酯(45mL),三乙胺(5.24g,51.8mmol)和DMAP(13.3mg,108.5μmol)合并,形成浅黄色溶液。将混合物加热至55℃,然后在1小时内加入酰氯10(1.64M,13.59g,22.31mmol)的甲苯溶液,保持温度在50-60℃。在添加过程中,胺盐沉淀,形成灰白色浆液。加入酰氯的容器用甲苯(5mL)冲洗,并将该冲洗液加入反应混合物中。
加完后,将混合物在50-60℃保持1小时。加入去离子水(30.55g),将混合物加热至45-55℃,溶解盐并产生两相。抽出下层水相并弃去。在仍然在45-55℃的同时,将混合物用0.7MHCl(35.91g,24.9mmol)洗涤。分离各层,弃去水相。用0.7MHCl(35.64g,24.7mmol)洗涤(在室温下)有机相,然后用去离子水(25.1g)洗涤。将经洗涤的有机相转移至具有iPAc(4.93g,5.66mL)的烧瓶中并进行常压蒸馏,收集33.63g馏出物,用甲苯(22.07g,25.3mL)稀释,蒸馏至18.7g,用甲苯稀释(21.43g)。,24.6mL),蒸馏至23.5g。
这导致混合物具有低水平的iPAc和TEA。将混合物冷却至45-55℃,用酰基磺酰胺6(5mg)接种,并在该温度下保持1小时,然后在至少1小时内冷却至20-25℃。达到25℃后,在2小时内加入正庚烷(60mL)。将白色浆液在20-25℃下搅拌至少1小时,然后过滤浆液。将湿滤饼用10mL的2:1正庚烷/甲苯洗涤,然后用10mL的正庚烷洗涤。将产物在Vacuo中在45℃下用N2吹扫干燥。这样得到酰基磺酰胺产物6(8.07g,19.39mmol,93.9%产率),<0.3%杂质,其为白色。N-(5-溴-苯硫酚-2-基磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺,(8.07g,19.39mmol,93.9%产率)
1HNMR(d6-DMSO,400MHz): δ7.74(d,J=2.4Hz,1H); 7.71(d,J=4.8Hz,1H); 7.58(d,J=8.4Hz,1H); 7.51(dd,J=8.4,2.0Hz,1H); 7.42(d,J=4.0Hz,1H)。
13CNMR(d6-DMSO,100MHz): δ164.5, 139.9, 136.2, 135.1, 132.4, 131.3, 131.2, 130.6, 129.5, 127.5, 121.1。
步骤3):(5-溴噻吩-2-基磺酰基)(2,4-二氯苯甲酰基)酰胺钠(7)(他斯索兰钠盐)
在N2下将酰基磺酰胺6(18.335kg,44.17mol),异丙醇(185L),51%NaOH水溶液(3.350kg,42.71mol,0.967当量)和去离子水(2.215kg)合并。将浆液在25℃下搅拌直至其变成澄清溶液。将该溶液通过碳过滤器,然后通过0.45μm过滤器过滤,接着过滤0.22μm过滤器,并收集在结晶容器中,冲洗初始容器并用IPA(90L)过滤。将过滤的溶液在大气压下蒸馏直至55L溶液保留在结晶容器中。将浓缩的溶液冷却至25℃,用酰基磺酰胺钠盐7(0.178kg)接种,并搅拌至少30分钟。加入正庚烷(127.5L),使产物结晶。
将所得浆液在25℃下搅拌至少30分钟。将稀释的浆料以0.5℃/min的速率从25℃至60℃热循环三次。熟化后,将浆液以0.5℃/min冷却至-5℃并搅拌至少1小时,然后过滤。将湿饼用预先冷却至-5℃的95:5正庚烷/IPA混合物(92.5L正庚烷,5LIPA)洗涤。最后,将湿滤饼在40℃下用N2吹扫在真空中干燥。这样得到酰基磺酰胺钠盐产物7(16.838kg,38.52mol,产率87.2%),其为白色。(5-溴噻吩-2-基磺酰基)(2,4-二氯苯甲酰基)酰胺钠(他斯索兰钠盐,16.838kg,38.52mol,87.2%产率)。
1HNMR(d6-DMSO,400MHz): δ7.53(d,J=8.4Hz,1H); 7.49(d,J=1.6Hz,1H); 7.35(dd,J=8.4,1.6Hz,1H); 7.31(d,J=4.0Hz,1H);7.14(dd,J=4.0,0.8Hz,1H)。
13CNMR(d6-DMSO,100MHz):δ169.9, 148.7, 138.7, 132.9, 131.4, 131.0, 129.3, 129.2, 129.0, 126.6, 114.6。
主要参考资料
[1] Development of an Acyl Sulfonamide Anti-Proliferative Agent, LY573636 · Na†
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