溴匹立明的制备方法

背景及概述^[1]

溴匹立明属于芳基嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物，由美国和日本联合研制开发的膀胱癌化疗药物。其化学名为2- 氨基-5-溴-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮。通过诱导体内α-干扰素的合成，能提高人体的免疫能力， 从而抑止肿瘤细胞的增殖，同时该化合物还具有抗病毒作用。

制备方法^[1]

文献报道1的合成路线见图 1。

其中化合物 2的合成需要低温和价格昂贵的正丁基锂，不适合工业化大生产， 张万金等人参考了2合成的文献资料， 路线见图 2。

路线Ⅱ采用碳酸二乙酯和苯乙酮为起始原料， 收率仅为60%左右; 且需要用过量的碳酸二乙酯做溶剂， 溶剂回收率低; 反应体系黏稠，反应不均匀，条件很难控制。路线 III采用苯甲酰氯和乙酰乙酸乙酯为原料，原料易得，价格便宜，反应操作简单，易于工业化大生产，张万金等人在路线 Ⅲ的基础上，采用浓氧化钠溶液代替乙醇钠于非均相体系中反应，操作简单。由于反应中可能会产生水解副产物， 通过控制反应温度， 碱液浓度以及反应体系pH 值，发现在 0～5℃滴加碱液，体系 pH 值稳定在 11左右， 氢氧化钠浓度为33%时，产率最高， 副产物苯甲酰乙酸钠盐溶于水，在后处理过程中很容易除去。

苯甲酰乙酸乙酯 (2)制备

在一附有机械搅拌，两个滴液漏斗的 500m L三颈瓶中，放置水 (100mL)、甲 苯 (50mL)、乙酰乙酸乙酯 (39g，0.3mol )， 冰浴冷至 5℃，然后加入 33%氢氧化钠 (13mL)， 在剧烈搅拌下，同时滴加苯甲酰氯 (45g，0.32mol)、33%氢氧化钠(54mL)，保持 pH11左右，然后在室温下继续反应 30m in。加入氯化铵 (16g，0. 3mol)，乙醚萃取， 有机相水洗，干燥， 减压蒸馏，收集 138～139℃/4mmHg馏分，得无色或淡黄色油状物 (45. 2g，78. 5%， 纯度GC≥ 98. 5%)，(文献值:138～140℃ /4mmHg， 收率 61. 5%)。

2- 氨基- 6- 苯基嘧啶-1-酮 (3)制备

在一附有机械搅拌、冷凝管 、温度计的 500mL三颈瓶中，放置无水甲苯 (250mL)，碳酸胍(7.2g， 0. 04mo l)，1(16.9g，0. 088mo l)， 回流 6h。加水 (100mL)，继续回流 30m in。调 pH近中性，析晶，抽滤，乙醚重结晶，得白色固体 3 (12 . 2g，73. 8%) 。

溴匹立明(1)制备

在一附有机械搅拌、滴液漏斗的500m L三颈瓶中，放置2(5. 6g， 0 . 03mo l)， 氢氧化钠(1. 44g， 0. 036m o l)和 水(100m L)， 搅拌至固体全溶。加入氯仿 (80m L)， 冷至室温，滴加溴素 (5. 21g，0. 033m o l)， 滴毕后继续搅拌反应1h，抽滤 ，乙醚重结晶， 得白色固体 1(6.1g，76. 3%)， mp >290℃， ¹HNMR(DMSO-d6 )δ: 6. 68(2H，s，NH2 )，7. 41(2H， d， o- A rH )，7. 43(1H， d，p- A rH)，7. 55(2H，四重峰 ，m-ArH)， 11.32(1H，s， A rNH)。 IR(cm^-1 ):3430(- NH2 )， 1674 (C =O)。M S(EI): m /z 268(同位素+1)，266(M +1) 。

主要参考资料

[1] 张万金.溴匹立明合成工艺的改进[J].中国现代应用药学，2006(04):298-299.