1-(1-氯乙基)-2,3-二甲苯的应用

背景及概述^[1][2]

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯是一种有机原料，其是制备盐酸右美托咪定的关键中间体。右美托咪定是美托咪定的活性右旋体，是Orion pharma Abott公司研发的镇静催眠药。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。

制备^[1]

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯的制备

在1000mL三口烧瓶中，加入四氢呋喃(THF)200mL和镁条12g(0.5mo1)，加热回流，滴加2，3-二甲基溴苯92.5g(0.5mo1)的THF溶液150mL，回流1h后；冷却至室温，滴加乙醛36mL(0.64mol)/THF100mL，继续回流1h，减压蒸去THF，冷却后缓缓加入NH4Cl水溶液(25g NH₄C1+80mL水)和乙酸乙酯300mL。静置分层，用无水Na2S04干燥有机相，过滤，蒸除溶剂，然后减压蒸馏，收集115～118℃/300Pa的馏分。投入无水ZnCl₂200g和浓HCl300mL,充分溶解后加入上述馏分150g(1mo1)，剧烈搅拌4h。分层，无水CaC1₂干燥有机相，滤过，滤液蒸去溶剂，减压蒸馏，收集80～83℃/300Pa馏分，得到产物1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯(142g，收率84.2％)。¹H-NMR(CDC1₃)δ：1.85(d，J=2.4Hz，3H，-CHClCH3)，2.28(s，3H，ArCH3)，2.29(s，3H，ArCH3)，5.41(q，J=6.8Hz，1H，-CHClCH3)，7.08～7.14(m，2H，ArH)，7.38(d，J=7.2Hz,1H，ArH)。

应用^[1]

美托咪定的制备

在1000mL三口烧瓶中，加入Lewis酸0.2mol、溶剂200mL，冰浴下滴加TMSI14.7mL(0.1mo1)和溶剂40mL，继续搅拌30min；缓慢滴加1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯16.9g(0.1mol)和溶剂40mL，控制外浴温度，继续搅拌1h；随后于室温继续搅拌15h。冰浴下(10℃以下)滴加水400mL，充分搅拌使其完全水解，反应液转移至分液漏斗中静置分层；水相用质量分数30％NaOH调节pH至8～9，在分液漏斗中用溶剂200mL×3萃取；合并有机相后，水洗100mL×3次，有机相用Na2SO4干燥后，蒸去溶剂，得到淡黄色黏稠状物，用2mol/L HC水溶液溶解，滴加5mol/L NaOH产生絮状白色沉淀，过滤后干燥得到化合物1。

元素分析(C13H16N2)实测值(计算值，％)：C77.72(77.96)，H8.15(8.05)，N14.01(13.99)。¹H-NMR(CDC1₃)6：1.60(d，J=7.0Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.26(S，3H)，4.42(q，J=7.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.94(t，J=4.4Hz，1H)，7.08(d，J=4.8Hz，2H)，7.62(d，1H)，11.92(br，1H)。IR(v/cm^-1)：3431(W，-NH)，3082(s，=CH)，2992(s，CH)，1609-1474[s，芳(杂)环，骨架]。

主要参考资料

[1] CN201310700021.X 一种制备盐酸右美托咪定的新方法