2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂,用于成人慢性髓性白血病(CML),还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的关键中间体,其合成的工艺精确性将直接影响到达沙替尼纯度的高低,并对达沙替尼原料成本的高低有着直接的影响。

目前已经公布的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法很多。在化工时刊vol.25,No.6 Jun.6.2011综述的达沙替尼合成中关于该中间体的合成路线，存在收率低，成本高，污染大，原料难得，不利生产等问题。

制备方法^[1]

S1：将172g(1mol)2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯悬浮于1000g二氯甲烷中,加入碳酸氢钠168g(2mol),搅拌均匀,并同时降温至10-15℃,控制滴加速度于3个小时内将255g(1.5mol)氯甲酸苄酯滴入混合液中,滴加过程有气泡冒出,滴加完毕后,升至室温反应5小时。40℃水浴减压回收二氯甲烷。蒸干后加入2000g纯化水打浆30分钟,抽滤水洗,将滤饼投入1000g甲醇中,加入100g冰乙酸,室温打浆30分钟，降至0-5℃搅拌1小时,抽滤得类白色固体。50℃鼓风干燥,得产品化合物II 275g,收率90%。

S2：将100g氢氧化钠投入30%乙醇水溶液1500g,控制温度30℃以下。搅拌溶解至澄清，并在此温度下投入实施例1的产品308g (1mol)。30℃保温反应8小时。降温至0-5℃,滴加2N浓盐酸调节PH至3,大量析出类白色固体,0-5℃搅拌1小时后抽滤，1000g纯化水洗涤滤饼,抽干80°C鼓风干燥得化合物II干品260g,收率93%。

S3：将S2的产品280g(1mol)投入吡啶1000g,降温至0-5℃,滴加甲基磺酰氯125g(1.1mol)于1小时内滴完,滴完后保持此温度反应5小时,再加入2-氯-6-甲基苯胺156g(1.1mol)缓慢升温至80℃,在此温度下保温反应8小时,减压回收吡啶,蒸至近干。加入50%甲醇水2000g室温打浆3小时,抽滤,80*C鼓风干燥得化合物IV干品350g,收率85%。

S4：将室温下加入398g(3mol)三氯化铝溶于1500g苯甲醚中,实施例3的产品403g(1mol),分批加入其中,升温至35℃,保温反应过夜,反应结束后,将反应液倒入5000g冰水中，加入乙酸乙酯2500g提取一次,有机相用水500g洗涤两次,分出有机层,减压蒸出乙酸乙酯,剩余液体降温至0℃保温搅拌1小时,抽滤,80℃减压烘干,得干品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺210g,收率93%。

参考文献

[1] 山东铂源药业有限公司. 一种2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法:CN201310504458.6[P]. 2014-01-22.