吡西卡尼的药理作用

概述^[1][2]

吡西卡尼于1991年在日本首次上市，别名皮斯卡胺，匹西卡胺，匹西卡因胺，匹西尼特，Sunrnythm。盐酸吡西卡尼(pilsicainide hydrochloride)，化学名为 N-(2,6- 二甲基苯基 )-2-[四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基]乙酰胺盐酸盐，商品名Sunrythm，由日本Suntory 公司研发，于 1991 年 3月作为抗心律失常Ⅰc 类药在日本上市；1993 年1月，本品新增加了“抗心动过速”适应证。吡西卡尼具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度和隔断左心房与肺静脉的电传导作用，临床主要用于室上性和室性心动过速的紧急治疗。

制备^[3]

以价廉易得的四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-乙酸盐酸盐(2)为原料，以 DMF 为催化剂，于无水甲苯中与氯化亚砜反应生成四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-乙酰氯盐酸盐(3)，氮原子经盐酸保护后，可有效减少副反应的发生；化合物 3 不经分离，直接与化合物 4反应生成 5。该步反应尝试添加缚酸剂（三乙胺、吡啶及氢化钠等），反应收率接近 80％，但产生杂质较多，难以除去。不添加缚酸剂，反应也能进行，收率相对较低（55％），但纯度高，杂质少，操作工艺简便。然后化合物 5 与盐酸成盐，再用无水乙醇/乙醚重结晶得 1，总收率 45.5％(以2计)，纯度 99.9％。优化后的工艺反应条件温和，革除了柱色谱分离纯化，简化了操作，易于工业化生产。

纯化方法^[4]

在250ml三口瓶中，加入53g盐酸吡西卡尼粗品（按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备），160mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至全溶，加入2.7g 活性炭加热至130℃脱色1小时后，降温至80℃趁热过滤得到母液，将母液自然搅拌冷析至室温，析出大量灰白色沉淀，过滤，抽干，得浅白色固体，湿重：48g。自然风干后，60℃真空干燥10小时，得固体45g，收率：84.9%。HPLC:99.99%，单一杂质小于0.1%。

药理作用^[1]

本品为通过阻滞Na⁺通道而起作用的ⅠC类抗心律失常药， 动物实验表明对多种实验诱导的心律失常有良好的疗效。对心脏抑制作用较弱，尚有抗胆碱作用。口服吸收良好，Cmax为1～2h，T_1/2 为3～5h，大部分原型从肾排泄，肾功能不全及老年患者T_1/2比正常长2～5倍。其对其他抗心律失常药物无效或不能耐受的室性心律失常。po，50 mg，tid，应根据病情及肾功能调整，剂量225 mg/d。

其他研究^[2]

郭宗文等人评价了吡西卡尼治疗心房颤动的有效性及安全性。方法：计算机检索Pub Med、EMbase和Cochrane Library数据库，查找所有有关吡西卡尼治疗心房颤动的临床随机对照试验(RCT)，检索时限均为建库至2013年12月31日。由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后，进行Meta分析。结果共纳入5个研究，376例患者。Meta分析结果显示：吡西卡尼组房颤转复率高于对照组(P=0.03)；吡西卡尼治疗阵发性房颤、持续性房颤均表现出优势，但与对照组相比，两组房颤转复率差异均无统计学意义(P<0.05)；两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论：吡西卡尼治疗房颤疗效确切，不良反应少。

主要参考资料

[1] 最新药物手册

[2] 郭宗文，王丹丹，王徐乐，黄从新.吡西卡尼治疗房颤随机对照试验的Meta分析[J].广西医学，2014，36(11):1568-1572.

[3] 张翅,潘德林,李瑞煜,吴建国,朱雅宁.盐酸吡西卡尼的合成工艺优化[J].中国医药工业杂志,2018,49(03):309-311.

[4]CN201210553680.0一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法