布帕伐醌的应用及制备

发布日期:2020/3/8 10:41:17

背景及概述^[1][2]

布帕伐醌英文名为Buparvaquone，化学名为2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1，4-萘二酮。醌类化合物是一种含有两个双键的六碳原子环状二酮结构的芳香族有机化合物，广泛的存在于自然界中，许多重要中药的主要有效成分就含有醌类化合物，许多醌类化合物具有抗菌、抗病毒或抗肿瘤活性。

应用^[2]

布帕伐醌是一种治疗牛泰勒焦虫病的药物，牛泰勒焦虫病是一种对牛危害严重的血液原虫病。该病病原体经蜱传给牛体后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的临床症状。该病流行有明显的季节性，发病季节为5～8月份；以6月龄到2岁的牛易感，从5月份开始，6～7月份达到高峰，8月份逐渐平息，死亡率6%～60%。患过该病的幼牛带虫免疫可达2.5～6年，环境变劣时可再次发病。布帕伐醌于1991年在非洲、中东及远东的一部分国家上市，是目前治疗牛泰勒焦虫病最有效的药物，其治疗剂量为2.5毫克/公斤，治愈率大约在90%～98%之间。

制备^[2]

一种布帕伐醌的制备方法，步骤如下：

（1）对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯的合成

将对叔丁基环己基乙酸60g(0.3mol)加入到1000mL四口瓶中，加入400mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后将反应体系用冰水浴冷却，在10～15℃下向上述溶液中滴加二氯亚砜65mL(0.9mol)，滴加完毕后，撤除冰水浴，加热上述反应溶液至回流，回流状态下反应4小时，溶液呈黄褐色，停止加热，反应体系在常压下加热浓缩，浓缩完毕后，得黄褐色固体，再向反应瓶中加入100mL二氯甲烷进一步浓缩，移除残留的二氯亚砜，移除完毕后，室温条件下向残留固体的反应瓶中加入600mL二氯甲烷，搅拌溶解，溶液用冰水浴冷却，分批少量加入2-巯基吡啶氧化物钠盐，再加入三乙胺41.5mL(0.3mol)，室温搅拌3小时后，用200mL×3的水萃洗有机相，移除生成的无机盐及过量的2-巯基吡啶氧化物钠盐，二氯甲烷相浓缩得87.1g固体，即为对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯粗品(收率：94.4%，HPLC纯度：96%)。

（2）2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮

室温条件下，将1，4-萘醌15.8g（0.1mol），对叔丁基环己基乙酸2-巯基吡啶氧化物酯，甲苯350mL，依次加入到1000mL四口瓶中，加热反应体系至回流，回流状态下反应6小时，反应完毕后反应体系减压浓缩，浓缩完毕后得一固体，向该剩余固体中加入乙醇550mL，在45～55℃加热3小时，然后冷却反应液至室温，形成固液混合物，将生成的固体过滤，滤饼用冷乙醇50mL×2洗涤，滤饼真空干燥得2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮粗品21.9克（收率：52.3%，HPLC纯度96.1%）。

（3）布帕伐醌的合成

将2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-（2-吡啶硫基）-1，4-萘二酮15g(0.036mol)置于250mL四口反应瓶中，室温下向上述体系中依次加入甲醇35mL、三水合磷酸钾31.95g(0.12mol)、水82mL，然后加热反应体系至50～55℃，在该温度下反应2小时，反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用正戊烷萃洗，然后分液，水相用浓盐酸酸化至PH=4～5，有大量固体产生，生成的固体过滤，滤饼用水洗涤，然后40℃下干燥得布帕伐醌粗品9.4g(收率80%，HPLC纯度92%)。