雷替曲塞的合成

介绍

雷替曲塞，化学名为N‑[5‑[N‑甲基‑N‑(2‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢喹唑啉‑6‑甲基)氨基]噻吩‑2‑甲酰基]‑L‑谷氨酸，用于治疗结肠、直肠癌等。

雷替曲塞

应用

雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，目前作为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶导致DNA断裂和细胞死亡。它与5‑氟尿嘧啶比较较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。

合成

雷替曲塞的普遍合成路线为：以5‑硝基‑2‑噻吩甲酸为起始原料，经过酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应，再与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后再发生酯化反应，酯化反应所得化合物在碱性条件下与6‑溴甲基‑3,4‑二氢‑2‑甲基喹唑啉‑4‑酮进行缩合、水解、酰氯化，再与L‑谷氨酸二乙酯发生取代反应，得到如下物质，结构式为式2，其碱解酸析后得到雷替曲塞。主要分为三步[1]，具体步骤如下：

步骤s1、将2.00gN‑[5‑[N‑甲基‑N‑(2‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢喹唑啉‑6‑甲基)氨基]噻吩‑2‑甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯加入20.04g纯化水搅拌降温至15℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠水溶液是将0.2g氢氧化钠溶于5.0g纯化水中。滴完保持15℃反应1小时，反应液用20.00g二氯甲烷萃取，水相用L‑酒石酸调节pH至2‑3的范围内，降温至5℃，析晶10min，抽滤，得雷替曲塞初品1.75g。

步骤s2、将1.75g雷替曲塞初品用6.09g丙酮升温至45℃溶清，降温至15℃，搅拌析晶2h，抽滤，35℃真空干燥得1.62g雷替曲塞粗品。

步骤s3、将1.62g雷替曲塞粗品用64.8g四氢呋喃升温至35℃溶清，趁热过滤，将滤液降温至5℃，缓慢滴加324.0g纯化水，滴完保持5℃析晶2h，抽滤，纯化水洗涤，35℃真空干燥得1.46g雷替曲塞成品。雷替曲塞成品的HPLC检测图谱如图1所示。摩尔收率82％。HPLC(其检测方法参见国家食品药品监督管理局标准)纯度99.91％，炽灼残渣0.002％。

参考文献

[1]奚红亮,吴蒙,孟电力,等. 一种雷替曲塞的制备方法[P]. 江苏省：CN202311791973.7,2024-04-19.