方酸及其衍生物在药物化学中的应用

方酸，又称二次酸，化学名为3,4-二羟基环丁-3-烯-1,2-二酮，是一种平面芳香性结构，因其独特而近乎完美的方形结构而得名，是有机化学中的多功能合成子。在药物化学领域，方酸由于具有相对的高反应活性可能引起体内毒性的风险，直到近几年，越来越多的研究表明方酸及其类似物具有多种独特的理化性质和药代动力学性质，才开始受到药物化学家的关注。

方酸类似物是药物化学中的优势骨架结构，在药物设计中具有重要应用。首先，方酸类似物通常没有高脂溶性和低水溶性的问题，尤其是方酸或方酰胺骨架与胺或羧酸组合时，得到的化合物溶解性普遍增加，进而可作为合适的治疗制剂。其次，方酸类似物可作为药物设计中羧酸和氨基酸等的非经典电子等排体。

通常，方酸衍生物的核心结构在体内水性环境下是化学稳定的。因此基于方酸骨架的化合物具有开发成为药物的潜力，同时也报道了许多活性分子。

N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)是离子型谷氨酸受体的一个亚型，其分子结构复杂，药理学性质独特，在神经系统发育和神经元回路的形成中发挥着重要作用。Perzinfotel是一种有效的NMDA 受体选择性拮抗剂，具有神经保护作用，对谷氨酸位点具有较高亲和力(IC50=30nM)，为了改善生物利用度，研究人员设计得到了其前药Perzinfotel prodrug，半衰期和活性得到明显提高。默沙东开发的Navarixin是一种趋化因子受体2(CXCR2)拮抗剂，目前处于实体瘤联合治疗的二期临床。

图：方酸类似物活性分子

方酸二正丁酯SQX770是一种治疗口唇疱疹的药物，目前处于处于二期临床。正大制药开发的Pibutidine是一种组胺H2受体拮抗剂，曾处于治疗胃肠道溃疡的一期临床试验，但由于心脏毒性和胃肠毒性于2000年被迫终止。百时美施贵宝开发的组胺H2受体拮抗剂BMY-25368曾进入十二指肠和胃溃疡治疗的三期临床，但也终止了。化合物4具有明显的抗结核活性，但代谢清除率高，当联用CYP抑制剂时能够明显提高其血浆浓度。通常一些方酸衍生物对酶是稳定的，但有些衍生物也可被不同的酶代谢，因此，可进一步探究其代谢机制。

图：方酸及其衍生物的生物活性

单方酰胺(Squaramates)常用于与赖氨酸和其他胺的生物偶联；二方酰胺(Squaramides)则可作为核苷酸或寡核苷酸中磷酸基团的替代物。在化学生物学中，方酸类似物能与蛋白质或碳水化合物偶联，也可作为离子受体。在药物化学中，方酸类似物具有抗疟原虫、抗癌、抗菌，抗病毒等多种生物活性，是开发理想药物的重要优势骨架。